WWW.OS.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Научные публикации
 

Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 24 |

«Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, проф ...»

-- [ Страница 1 ] --

КЛИНИЧЕСКАЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ

Под редакцией

акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса

Учебник

для вузов

Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»

КУКЕС В ладим ир Григорьевич

Д октор м едицинских наук, проф ессор,

академ ик РА М Н, заслуж енны й деятель науки РФ,

лауреат Государственной п рем ии СССР,

п р е м и и и м. Г.Ф. Л а н г а, з а в е д у ю щ и й к а ф е д р о й

клинической фармакологии и пропедевтики

внутренних болезней М М А им. И.М. Сеченова, директор Института кл и н и ч ес к о й ф арм акол оги и ФГУ «НЦ Э С М П » М инздрава РФ, а в т о р 372 н а у ч н ы х работ, в т о м ч и с л е 16 м о н о г р а ф и й, с п р а в о ч н и к о в и учебников.

КЛИНИЧЕСКАЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ

Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Издание третье, переработанное и дополненное Учебник для вузов Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебника для студентов медицинских вузов Москва Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»



УДК 615(075.8) ББК 52.8я73 К49 Рецензенты Зав. к аф ед р о й эк с п е р и м е н т а л ь н о й и к л и н и ч ес к о й ф а р м а к о ­ логии Дальневосточного государственного медицинского универ­ ситета, докт. мед. наук, проф. С.Ш. Сулейманов Зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии РМ АПО, докт. мед. наук, проф. В. А. Орлов К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о л о г и я : Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. — К49 3 -е и з д., п е р е р а б. и д о п. — М. : Г Э О Т А Р - М е д и а, 2006. — 944 с. : ил.

13ВЫ 5-9704-0287-7 Третье издание учебника существенно переработано и дополнено новы­ ми сведениями с учетом последних достижений клинической фармакологии.

Даны современные представления о метаболизме лекарственных средств, принципы диагностики и лечения нежелательных лекарственных реакций, рас­ крываются новые механизмы взаимодействия лекарственных средств. Пред­ ставлены основные клинико-фармакологические «технологии» эффектив­ ного и безопасного применения лекарственных средств. Включены новые главы. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных средств представлена с учетом современных представлений о механизме действия, а также результатов многоцентровых контролируемых исследований. Изложе­ на клиническая фармакология новых групп лекарственных средств.

Предназначен для студентов медицинских вузов.

УДК 615(075.8) ББК 52.8я73 Права на данное издание принадлеж ат издательской группе «ГЭОТАРМедиа». Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного ра з­ решения правообладателей.

–  –  –

Под общей редакцией Акад. Р А М Н, засл. деятеля науки РФ, зав. к аф едро й к л и н и ч е с ­ кой ф арм акологии и пропедевтики внутренних болезней М М А им. И.М. Сеченова проф. В.Г. Кукеса Научные редакторы Докт. мед. наук, проф. каф едры ф а рм акологи и К Г М У А.З. Б а й чурина Чл.-корр. РАМН, зав. кафедрой ф арм акологии М М А им. И.М. С е ­ ченова, проф. В.П. Ф и с е н к о Авторский коллектив Акад. РАМН, проф. Кукес В.Г., канд. мед. наук Прозорова В.К., докт. фарм. наук Р аменская Г.В., канд. мед. наук Андреев Д.А., канд. мед. наук Ребров В.Г., канд. мед. наук Архипов В.В., канд. мед. наук Румянцев А.С., Ватутина А.М., канд. мед. наук С ивков А.С., проф. Б л и н к о в И.Л., чл.-корр. РАМН, проф. Верткин А.Л., проф. С идорова И.С., проф. Журавлева М.В., канд. мед. наук Синегуб И.Е., канд. мед. наук И г о н и н А.А., канд. мед. наук С м олярчук Е.А., канд. мед. наук Кучумов Р.С., проф. Стародубцев А.К., проф. Страчунский Л.С., М аксим ов М.Л., канд. мед. наук Сычев Д.А., канд. мед. наук М арин Т.В., канд. мед. наук Топорова Е.А., проф. Мосолов С.Н., чл.-корр. РАМН, канд. мед. наук М очки н И.А., проф. Ф и с е н к о В.П., проф. Остроумова О.Д., акад. РАМ Н, проф. Хаитов Р.М., канд. мед. наук Павлова Л.И., проф. Ц ой А.Н., Петров И.Н., проф. Ч ернов Ю.Н., проф. П и н еги н Б.В., докт. мед. наук Ш и х Е.В.

огдяшш ПРЕДИСЛОВИЕ К ТРЕТЬЕМУ ИЗДАНИЮ. Кукес В.Г

СПИСОК С О К Р А Щ Е Н И Й

Часть I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ............... 15 Глава 1. Клиническая фармакокинетика.

В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Г. В. Раменская, М.Л. М аксимов

Основные фармакокинетические параметры

Метаболизм лекарственных средств

Выведение лекарственных средств из орган и зм а

Глава 2. Фармакодинамика.

В.Г. Кукес, Р.С. Кучумов

Молекулы-мишени лекарственных сред ств

Характер, сила и длительность действия лекарственных средств

Глава 3. Взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой.

В.Г. Кукес, Г.В. Раменская, Д.А. Андреев

Глава 4. Побочные эффекты лекарственных средств.

В.Г. Кукес, Л.С. Страчунский, Е.А. Смояярчук

Глава 5. Взаимодействие лекарственных средств.

В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Д.А. Андреев

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств с компонентами п и щ и

Взаимодействие лекарственных средств с компонентами табачного д ы м а





Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами

Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем

Факторы риска лекарственного взаимодействия

Глава 6. Особенности клинической фармакологии у беременных, кормящих матерей, новорождённых и пожилых.

В.Г. Кукес, Д А. Сычев 129 Особенности клинической фармакологии у беременных и плода

Особенности клинической фармакологии у лактирующих ж енщ ин.............. 142 Особенности клинической фармакологии у новорождённых

Особенности клинической фармакологии у пожилых людей

Глава 7. Клиническая фармакогенетика.

Д.А. Сычев

Глава 8. Фармакоэкономика.

В.В. Архипов

Глава 9. Клинические исследования лекарствен пых средств.

Доказательная медицина. Е.А Топорова, В.В. А рхипов

Глава 10. Основы рациональной фармакотерапии.

В.Г. Кукес, В.К. Прозорова, Д.А. Андреев

Часть II. ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Глава 11. Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов Т.

В. Марин, Л.И. П авлова

Стимуляторы альфа- и бета-адренорецепторов

Стимуляторы преимущественно альфа-адренорецепторов

Стимуляторы альфа-, бета-адренорецепторов и дофаминовых рецепторов

Лекарственные средства преимущественно миотропного д е й ств и я..............215 Принципы выбора препаратов, повышающих тонус сосудов

Методы оценки эффективности и безопасности препаратов, повышающих тонус сосудов

Глава 12. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус.

................219 К ласси ф икац ия

Агонисты центральных альфа2-адренорецепторов и 1,-имидазолиновых рецепторов. Т.В. Марин, Л.И. П авлова

Ганглиоблокаторы.Г.Я. Марин, А.К. Стародубцев

Симпатолитики. Т.В. Марин, Л.И. Павлова

Альфа-адреноблокаторы Т.В. Марин, Д.А. Сычев

Бета-адреноблокаторы. В.Г. Кукес, А. С. Румянцев, Д.А. Сы чев

Венозные вазодилататоры. Т.В. Марин, Л.И. Павлова

Блокаторы медленных кальциевых каналов. В.Г. Кукес, Д.А. Сычев...............266 Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия). Т.В. Марин

Артериальные вазодилататоры. Т.В. Марин, А.К. Стародубцев, Д.А. Сычев............284 Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. ОД. Остроумова.............287 Антагонисты рецепторов ангиотензина II. ОД. Остроумова

Принципы выбора лекарственных средств, понижающих тонус сосудов. А. К. Стародубцев

Глава 13. Антиаритмические лекарственные средства.

А. К. Стародубцев, И.А. Мочкин, И.Н. Петров

К ласси ф и кация

Глава 14. Инотропные лекарственные средства.

В.Г. Кукес, Л.И. Павлова 335 Сердечные гли козиды

Агонисты бета,-адренорецепторов

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Препараты, повышающие чувствительность сократительных белков к ионам кальция

Глава 15. Мочегонные средства.

В.Г. Кукес, Л.И. П авлова

К ласси ф икация

Ингибиторы карбоангидразы

Осмотические диуретики

Усиливающие выделение из организма преимущественно № +, К+, СГ (петлевые диуретики)

Усиливающие выделение из организма № +, СГ (тиазиды и тиазидоподобные диуретики)

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)

Ипгибиюры почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостсрона, калийсберегающиедиуретики) 363 Выбор диуретического средства

Контроль за эффективностью и безопасностью

Глава 16. Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную проходимость.

А.Н. Цой, В.В. Архипов

К л асси ф и кац и я

Стимуляторы адренорецепторов

м-Холиноблокаторы

Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные метилксантина)

Алгоритм выбора бронхорасширяющих лекарственных средств

Контроль за эффективностью и безопасностью

Глава 17. Противовоспалительные антиастматические лекарственные средства.

А.Н. Цой, В.В. Архипов

Стабилизаторы мембран тучных клеток

Ингибиторы лейкотриенов

Глава 18. Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства.

А.Н. Цой, В.В. Архипов

Отхаркивающие средства

Противокашлевые средства

Глава 19. Антигистаминные средства.

В.П. Фисенко, Р.С. Кучумов

К ласси ф икац ия

Препараты I поколения

Препараты II и III поколений

Глава 20. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях органов пищеварения.

И.Л. Блинков, М.В. Журавлева, В.Г.Ребров

Антацидные средства

Ингибиторы протонного насоса

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов

Гастропротекторы

м-Холиноблокаторы

Противорвотные препараты

Ферментные препараты

Желчегонные, гепатопротективные, холелитолитические средства..............430 Ингибиторы протеаз

Препараты, применяемые при д и а р ее

Слабительные средства

П р о ки н ети ки

Препараты, применяемые при дисбактериозе к и ш еч н и ка

Глава 21. Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания крови.

Е.В. Ших, И.А. М очкин

Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты непрямого действия

Прокоагулянты прямого дей ств и я

Прокоагулянты непрямого д ей стви я

Фибринолитики — активаторы плазминогена

Ингибиторы фибринолиза

Антиагреганты

Активаторы образования тромбопластина

Препараты, применяемые при гемофилии и недостатке факторов свёртывания

Глава 22. Гиполипидемические средства.

А.С. Сивков

К ласси ф икация

Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)

Никотиновая кислота

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

П робукол

Глава 23. Витамины.

Средства, активирующие и корригирующие метаболизм. Препараты железа. Е.В. Ш их

Витаминные и коферментные препараты

Препараты, активирующие и корригирующие метаболизм

Антиоксиданты

Препараты ж ел еза

Глава 24. Иммуномодуляторы.

Р.М. Хаитов, Б.В. П инегин

Глава 25. Противовоспалительные лекарственные средства

Нестероидные противовоспалительные средства.

В.К. Прозорова, А.Л. Верткин, Д.А. Сычев

Парацетамол. Д.А. Сычев

Базисные, медленно действующие противовоспалительные лекарственные средства. В.К. Прозорова, И.Н. Петров

Глава 26. Антимикробные, противогрибковые и противовирусные препараты.

Л.С. Страчунский, А.С. Румянцев, В.К. Прозорова, А.А. Игонин....569 Общие свойства антимикробных препаратов

Антибактериальные препараты

Бета-лактамные антибиотики

Аминогликозиды

Хинолоны и фторхинолоны

Тетрациклины

М акролиды

Л ин козам иды

Гликопептиды

Н олимиксины

Хлорамфеникол

Фузидовая кислота

Линезолид

Рифампицин

Мупироцин

Ф осф ом ицин

Сульфаниламиды

11итроимидазолы

Питрофураны

Производные 8-оксихинолина

Противогрибковые средства

П о л н ен ы

Азолы

Аллиламины

Прочие противогрибковые препараты

Противовирусные препараты

Противогерпетические препараты

Противоцитомегаловирусные препараты

Противогриппозные препараты

Препараты с расширенным спектром активности

Глава 27. Гормональные препараты

Стероидные половые гормоны. И.С. Сидорова,И.Е. Синегуб

Андрогены

Анаболические стероидные препараты

Антиандрогены

Эстрогены. Гестагены (прогестины)

Антиэстрогены

Гормональные контрацептивы

Гипогликемические лекарственные средства.

О.Д. Остроумова, А.М. Ват утина

Препараты и н су ли н а

Пероральные гипогликемические средства

Контроль эффективности и безопасности гипогликемических препаратов675 Принципы выбора гипогликемических препаратов

Лекарственные средства, влияющие на функцию щитовидной железы.

О.Д. Остроумова, А.М. Ватутина

Препараты гормонов щитовидной ж ел езы

Антитиреоидные ср едства

Глюкокортикоиды

Глава 28. Психотропные лекарственные средства.

С.Н. Мосолов, А.Н. Ц ой

П сихолептики

Антипсихотические препараты (нейролептики)

Анксиолитики (транквилизаторы)

Психоаналептики

А нтидепрессанты

Психостимуляторы

Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы) 757 Нормотимики (тимоизолептики)

Снотворные средства

Глава 29. Лекарственные растения и клиническая фармакология.

В.Г. Ребров, Е.В. Ш их

П Р И Л О Ж Е Н И Я

Таблица 1. Субстраты, ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома Р450.

В.Г. Кукес, Д.А.Сычев, Г.В. Раменская 794 Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств.

В.Г. Кукес, Ю.Н. Чернов, Е.А. Смолярчук

Список лекарственных средств

ЛИТЕРАТУРА

АЛФАВИТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

пидишш к ткноп нздш Ц е л ь ю о б у ч е н и я сту ден то в о с н о в а м к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о ­ гии, как писал Б.Е. Вотчал в 1960 г., является ф о рм и р ов ан и е «фар­ м акологического м ы ш л ен и я у постели больного». Уже более 20 лет к л и н и ч е с к у ю ф а р м а к о л о г и ю п реп ода ю т в м е д и ц и н с к и х и ф а р м а ­ цевтических высших учебных заведениях как самостоятельную д и с ­ циплину.

П р е д с т а в л е н н ы й у ч еб н и к со д ерж и т све д е н и я, сп о со б ству ю щ и е п роведению адекватной, э ф ф е к т и в н о й, безоп асн ой и в тоже время и н ди ви д уализи рован н ой фарм акотерап и и.

В учебнике наш ли отраж ение ф у н д ам ен тал ьн ы е основы ф а р м а ­ кологии, изложенные в руководствах и м онограф иях М.Д. М аш к о вского, К.М. Лакина, Д.А. Харкевича, С.Б. Серединина, П.В. Сергеева.

Третье издание учебника «Клиническая фармакология» имеет свои особенности.

В первой части учебника «Общие вопросы к л и н и ч ес к о й ф а р м а ­ кологии» наряду с традиционными представлениями изложены новые сведения о метаболизме лекарственны х средств, раскрыты во зм ож ­ ности использования знан ий их ф а р м ак о к и н ет и к и для о птимизации фармакотерапии. П ере п и с ан ы главы «Ф арм акодинам ика», «П обоч­ ные эф фекты лекарственных средств». В главе «Побочные эффекты лекарственных средств», помимо классификаций и характеристики ос­ лож нений фармакотерапии, представлена важная для врачей и н ф о р ­ м ация о диагностике и лечении нежелательных лекарственных реак­ ций. В главе «Взаимодействие лекарственных средств» рассмотрено значение не только межлекарствеиного взаимодействия, но и взаимо­ действия лекарственных средств с пищ ей, алкоголем, ф и топреп ар а­ тами и компонентами табачного дыма.

П о яви л и сь новые главы, о т ­ раж аю щ ие совр ем ен н ы е н а п р а в л е н и я к л и н и ч е с к о й фармакологии:

«Клиническая фармакогенетика», «Ф арм акоэкономика», «К ли н и ч ес­ кие исследования лекарственных средств. Доказательная медицина».

Значительно дополнена и переработана глава «Основы рациональной ф армакотерапии».

12 Ф Клиническая фармакология

–  –  –

Основные фармакокинетические параметры Ф а р м а к о к и н е т и к а — раздел кли ни ческой ф армакологии, изучаю­ щий пути введения, би отрансф орм ацию, связь с белками крови, р а с ­ пределение и выведение лекарственных средств (ЛС).

Один из основных показателей, определяющих фар м акол о ги чес­ кий эффект, — ко н центрация ЛС в области рецептора, однако в ус­ ловиях целостного ор ган и зм а установить её невозмож но. Э к с п е р и ­ ментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между к он ц ен трац и ей препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).

П оэто м у для определения ф а р м ако ки н ет и ч е ски х параметров ЛС изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛС в плазме крови в течение д л и ­ тельного времени, используя методы ж и д ко стн ой или газожидкост­ ной хроматографии, рад и оим м у н ны й и и м м у н о ф е р м ен тн ы й а н а л и ­ зы, спектрофотометрический метод. Н а основании полученных данных строят граф ик (ф армакокинетическую кривую), отмечая на оси абс­ цисс время исследования, а на оси ординат — к он ц ен тр ац и ю Л С в плазме крови.

В связи со сложностью о п и сан и я деталей процесса распределения Л С во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких и золированны х прон и цаем ой мембраной час­ тей (камер), в которых Л С распределяется. Этот вид моделирования н а з ы в а ю т к а м е р н ы м. З а ц е н т р а л ь н у ю к ам ер у о б ы ч н о п р и н и м а ю т кровь и хорош о к ровоснабж аем ы е органы (сердце, лёгкие, печень, почки, э н д о к р и н н ы е железы), за пер и ф ер и ческу ю — менее и н т е н ­ с и в н о кр о в о с н а б ж а е м ы е о р г а н ы и т к а н и ( м ы ш ц ы, кожу, ж и р о вую ткань). В этих камерах Л С распределяется с разной скоростью: бы ст­ рее — в центральной, медленнее — в периферической.

• К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предпо­ лагают, что после введения препарата его к о н ц ен тр ац и я убывает по 1 8 Клиническая фармакология Часть I Глава 1

–  –  –

м о н о э к с п о н ен ц и ал ь н о м у закону. В соответствии с законами л и н е й ­ ной ки н ети ки скорость и зм ен ен и я количества препарата в камере п р о п о р ц и о н ал ь н а его количеству в этой камере.

Кажущийся объём распределения (Уа) — ги п отетически й объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества Л С (введённой дозы) в кон ц ен трац и и, аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внут­ ривенном введении объём распределения равен о тн о ш ен и ю дозы Л С к его начальной ко н ц ен тр ац и и в крови.

• Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что Л С активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если Л С активно связывается, например, жировой тканью, его к о н ­ ц е н т р а ц и я в к р о в и м о ж е т п р а к т и ч е с к и м г н о в е н н о стать о ч е н ь н изкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. П оэтом у этот п о ­ казатель и называют кажущимся объёмом распределения.

• Объём распределения зависит от различных факторов.

— Ф и зи к о -х и м и ч е ск и е свойства Л С (молекулярная масса, степень ион и зац и и и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны.

— Ф изиологические факторы (возраст, пол, общее количество ж и ­ ровой ткан и в организме). Н ап р и м ер, у пожилых людей и н о в о ­ рождённых У а снижен.

Клиническая фармакокинетика 19 — П ато л о ги ч ески е со с т о я н и я, о со б ен н о з або л ев ан и я печени, п о ­ чек, сердечно-сосудистой системы (ССС).

М аксимальная концентрация (С тах) и время наступления мак­ симальной концентрации (Т тах). П ри поступлении Л С в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация посте­ п ен н о возрастает, достигая значения (С тах) в момент Т тах, а затем н а­ чинает снижаться.

• Если процесс абсорбции имеет л и н е й н ы й характер (скорость п р о ­ цесса прямо п р оп о рц и о н ал ь н а количеству Л С в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (каЬ ), и зм е­ х р я е м о й в часах и р а с с ч и т ы в а е т с я через п е р и о д п о л у в с а с ы в а н и я (Т]/2аь5 — время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы ) препарата.

Биодоступность (Р) — часть дозы Л С (в %), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё ко ­ личество препарата достигает системного кровотока).

• Абсолютную биодоступность определяют соотнош ением значений площади под кинетической кривой (агеа ипЛег сигуе, АЫС) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата.



л ПС = ------ ^ е с о с у диш ы й ) (при одинаковых ДОЗаХ), р

–  –  –

применении его в различных лекарственных формах или лекарствен­ ных препаратах, выпускаемых различны ми фирмами. Если ср а в н и ­ ваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная

• ф о рм а), но изготовлены р а з н ы м и п ро и зво ди тел ям и, их назы ваю т дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэквивалентности. Д ва лекарственных препарата биоэк вивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.

Константа скорости элиминации (ке|) — процент сниж ения к о н ­ ц ентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю п р е­ парата, выводимую из организм а за единицу времени). Э л и м и н а ц и я ск лады вается из пр о ц ессо в б и о т р а н с ф о р м а ц и и и э к с к р е ц и и. К о н ­ станта ско р о с ти э л и м и н а ц и и характеризует э л и м и н а ц и ю в рамках однокамерной модели при л и н е й н о м характере процесса выведения.

П ериод полувыведения (Т 1/2) — время, необходимое для с н и ж е ­ ния к он ц ен тр ац и и препарата в крови на 50% в результате э л и м и н а ­ ции.

В рамках л и н е й н о й модели Т 1/2 рассчитывают по формуле:

Ти2 = 0,693/*„.

• П р ак ти ч ески за один Т 1/2из организм а выводится 50% Л С, за два периода — 75%, за 3 периода — приблизительно 90% и т.д.

• Зависимость между Т 1/2 и ке важна для подбора режима д о з и р о в а ­ ния и особенно для определения интервала между дозами.

Клиренс (С1) — объём плазм ы или крови, полностью освобож да­ ю щ и й с я от Л С в ед иницу времени. Этот показатель коли чествен н о характеризует выведение препарата и выражается в м л /м и н или л /ч.

В рамках л и н е й н о й модели клиренс рассчитывают по формуле:

–  –  –

где Р — би одоступ н ость, /) — доза, Т {/2 — п ер и о д полувы вед ен и я, У(/ — объём распределения, ! — интервал времени между приёмами.

2 2 О- Клиническая фармакология О- Часть I Глава 1

–  –  –

где А,0д ~ поддерживающая доза, С/ — общ ий клиренс, См — р а в н о ­ весная кон ц ен трац и я.

К ли н и ч еско е значение основных ф арм акокинетических парам ет­ ров приведено в табл. 1-1.

–  –  –

Всасывание лекарственных средств Всасывание (абсорбция) — процесс поступления Л С из места вве­ ден ия в кровеносную и /и л и лимфатическую систему. Всасывание за­ висит от пути введения, растворимости Л С в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, л е к ар с тв ен н о й ф о р м ы и ф и з и к о - х и м и ­ ческих свойств ЛС.

От пути введения Л С зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛС.

Выделяют энтеральные [через ж елу д о ч н о -ки ш ечн ы й тракт (Ж КТ)] и парентеральные (минуя Ж К Т ) пути введения, всасывание при кото­ рых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введе­ нии Л С сразу и полностью попадает в общ ий кровоток).

Всасывание при пероральном введении Н аиболее р а с п р о с т р а н ё н н ы й и д о с туп н ы й путь введения Л С — через рот (пероральный).

–  –  –

\ / ф - молекула лекарственного вещества Рис. 1-2. Механизмы всасывания лекарственных веществ при энтеральном введении.

толстой и п р ям ой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в о сновном путём пассивной ди ф ф у з и и и в меньш ей сте­ пени — фильтрации.

• Пассивная ди ф ф узи я — наиболее р аспростран ён н ы й механизм вса­ сы вания ЛС. Он не требует затрат энергии, количество всо савш е­ гося вещества прямо пр оп ор ц ион ал ьн о градиенту кон ц ен трац и и и ко эф ф и ц и ен ту распределения в средах «липиды-вода». Ж и р ор аство­ римые Л С всасываются быстрее водорастворимых, между двумя ЛС сходного химического состава отсутствует к о н ку рен ц и я за в с а с ы ­ вание. П ри всасывании Л С сначала п р о н и к ает в жидкость на п о ­ верхности клеточной мембраны, затем растворяется в её л и п и д н ом слое и, н акон ец, п р о н и к а е т в водную фазу на внутренней с т о р о ­ не мембраны. Всасывание Л С зависит от его ф и з и к о -х и м и ч е с к и х свойств, особенно степени и о н и зац и и в просвете ЖКТ. Д и ф ф у зи и подвергаются электр о ли ты, н ах од ящ и еся в н е д и с с о ц и и р о в а н н о м состоянии. Растворимость и степень и о н и зац и и Л С определяются Клиническая фармакокинетика - 2 5 р Н содержимого желудка и ки ш еч ни к а. При сн и ж е н и и рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в м е ­ нее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасы­ вание слабых осн овани й и задерживает всасывание слабых кислот.

Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее иони­ зированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют з н а ­ чение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛС путём пассив­ ной д и ф ф у з и и хорошо всасываются не только в тон кой, но и то л ­ стой, и п рямой кишках, что служит основой для разработки многих Л С с замедленным выделением действующего вещества, а также вве­ дения Л С ректальным путём.

• Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для п е­ рем ещ ени я Л С через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокосп ец и ф и чен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, сахаров и некоторых витаминов), а также имею щ их с ними структурное сход­ ство ЛС (например, метилдопы). Степень всасывания Л С зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков».

• Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасы­ ваться лишь Л С с молекулярной массой менее 100 Да, однако после­ дние исследования свидетельствуют о его большем значении.

• Пиноцитоз — всасывание, заключающееся в поглощении частиц ве­ щества клеточной м ем бран ой. Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛС.

–  –  –

— стабильность в ЖКТ;

— физико-химические свойства Л С (жирорастворимость, гидрофильность, р К а).

• Состояние Ж К Т пациента:

— рН содержимого ЖКТ;

— скорость оп орож н ен и я желудка;

— время прохождения ЛС по тонкой кишке;

— наличие заболеваний ЖКТ;

— интенсивность кровоснабж ения ЖКТ;

— активность ферментов.

• Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника:

— взаимодействие с другими ЛС;

— взаимодействие с пищей.

• Ф арм акоки н ети ческие характеристики препарата:

— метаболизм в стенке кишечника;

— метаболизм под д е й стви е м ки ш ечной микрофлоры.

Форма выпуска ЛС может определять его растворимость и дальней­ шее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся и н е р тн ы м и, также может изм ен и ть всасывание препарата. Например, бентонит — ко м п о н ен т некоторых гранулиро­ ванных форм п араам и н осали ц иловой кислоты — может адсорбиро­ вать р и ф а м п и ц и н и ухудшать его всасывание при к ом бинированном п р им енении.

С корость оп о ро ж н ен и я желудка определяет скорость попадания ЛС в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛС. О бычно ЛС, замедляющие оп о ро ж н ен и е желудка, способствуют сн и ж е н и ю с к о ­ рости всасывания больш инства ЛС. О д н ако всасывание некоторых ЛС, например плохо растворимых или н еравном ерно всасывающих­ ся, может увеличиться при зам ед л ен и и о п о р о ж н е н и я желудка или перистальтики тонкой кишки.

Ухудшение в са сы в а н и я н ек о т о р ы х Л С м ож ет быть результатом си н др ом а недостаточности вса сы ва н и я (м аль аб со рб ц и и ), обуслов­ л ен н ы м наруш ением всасывания через слизистую оболочку тонкой киш ки одного или нескольких питательных веществ с последующим наруш ен и ем о б м ен н ы х п роцессов. В ы деляю т п ер в и ч н ы й (н а с л е д ­ ственно обусловленный) и втор ич н ы й (п р и обр етён н ы й ) си н дром ы мальабсорбции. Влияние патологии Ж К Т на всасывание Л С п р и ве­ дено в табл. 1-2.

Клиническая фармакокинетика 27

–  –  –

На всасывание Л С могут влиять другие ЛС, а также пищевые п р о ­ дукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).

Влияние л ек ар ствен н ы х средств на всасы вание п и щ е в ы х веществ (нутр иентов) М ногие Л С могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, ж и ­ ров, углеводов, витаминов, м и кро эл ем ен то в и др.), приводят при д л и ­ тельном п р и м ен ен и и к их деф и ц и ту (табл. 1-3).

Н екоторые Л С (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают вса­ с ы в ан и е углеводов. Б и гуан и д ы также усиливаю т ути л и за ц и ю глю ­ козы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижаю т п овы ш ен н о е содержание инсулина у больных сахарным д и ­ абетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а - г л ю кози д азы к и ш е ч н и к а и с н и ж а е т ф е р м е н т а т и в н о е р а з л о ж ен и е д и -, 2 8 4- Клиническая фармакология Часть I Глава 1

–  –  –

олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая вса­ сывание глюкозы из ки ш е ч н и ка и послеобеденную гипергликемию.

Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крах­ мала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.

Существуют ЛС, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат — сп ец и ф и ч еск и й ингибитор ж елудочно-киш ечных липаз. Он Клиническая фармакокинетика 29 образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудоч­ н о й и п а н к р е а т и ч е с к о й л ипаз. И н а к т и в и р о в а н н ы й ф е р м ен т теряет способность расщеплять ж и р ы п и щ и, поступающие в форм е т р и гл и ­ церидов (ТГ). Н ерасщ еп лён ны е ТГ не всасываются.

П е р о р а л ь н ы е системы доставки л екарственны х средств с к о н тр о л и р уе м о й скоростью в ы св о бо ж д ен и я Н екоторые Л С с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для п о д ­ держания устойчивой к о н ц ен трац и и в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других Л С (н а п р и м е р, и н д о м е т а ц и н а, к ар б ам а зеп и н а) ак т и вн о е вещество быстро высвобождается в Ж К Т и, следовательно, быстро достигается его высокая к о н ц ен трац и я в плазме, что может вызвать нежелатель­ ные лекарственные реакции. Основное реш ение этих проблем — р а з ­ работка лекарственных форм с замедленным высвобождением ак т и в ­ ного вещества.

• Действие некоторых из имеющихся систем контролируемого высво­ бождения Л С зависит от осмоса (рис. 1-3).

–  –  –

— Основой системы служит п о лупроницаемая мембрана, окруж а­ ющая осмотически активную сердцевину ЛС. В каждой капсуле с п р и м ен ен и ем лазерных технологий просверлено по одному о т­ верстию. После п опадания капсулы в Ж К Т вода из тонкой к и ш ­ ки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя Л С на его поверхности. Таким образом, внутри устрой­ ства создаётся стабильное осмотическое давление, вы талки ваю ­ щее через отверстие раствор Л С наружу. С корость доставки ЛС г л авн ы м обр а зо м регулируется р а з м е р о м отверстия. С к о р о с т ь в ы с в о б о ж д е н и я остаётся п о с т о я н н о й до п о л н о г о р а с т в о р е н и я содержимого капсулы, а затем, по мере у м еньш ения к о н ц е н т р а ­ ции Л С в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту с и ­ стему начали ш и р о к о использовать в п р олонгированны х л е к а р ­ ственных формах индометацина, затем — (3-адреноблокаторов.

• Разработаны различные системы контролируемого высвобождения

ЛС. Их назначение следующее:

— поступление в организм оптимального количества ЛС;

—обеспечение хорош его кон троля п р и е м л е м о й для п ац и ен та л е ­ карственной терапии.

• Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональ­ ных ко н трацепти во в (п од ко ж н ы е и м п лан таты ), из которых н е о б ­ ходимое количество гормона высвобож дается с о тносительно п о ­ стоянной скоростью в течение нескольких лет.

Всасывание из полости рта и носа Б уккальное и сублингвальное п р и м ен ен и е Л С способствуют его быстрому всасыванию, при этом отсутствует э ф ф е к т «первого п р о ­ хождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой киш ки). К недостаткам этих путей введения относят неп ри ятн ы й вкус препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не проглатывая. С ублингвально тр а д и ц и о н н о п ри м ен я ю т нитраты, од­ нако часто — и другие препараты, нап ри м ер каптоприл, пентазоцин.

При сублингвальном п р и м ен ен и и б у п р ено рф и н а и м о р ф и н а аналгезирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном п р и ­ ёме в той же дозе.

И н тран азальн о пр и м ен яю т некоторые пептиды, например десмопрессин, кальцитонин. Многие из них при этом пути введения всасы­ ваются лучше, если в состав препарата включены «промотеры», т.е.

Клиническая фармакокинетика 31 вещества, с п о с о б н ы е и з м е н я т ь сво й с тва сл и зи или ослаблять т е с ­ ные м еж к л е то ч н ы е к о н т а к т ы э п и т е л и я сл и зи с то й об о л о ч ки н о с о ­ вой полости.

Всасывание при введении в прямую кишку Ректальный способ введения Л С может быть альтернативой парен­ теральному введению при наличии у больного тошноты или рвоты. Во всасывании Л С из прямой к и ш к и могут п риним ать участие те же м е­ ханизмы, что и при всасывании из других отделов ЖКТ. Площадь вса­ сывающей поверхности при ректальном введении меньше, поэтому в некоторых случаях абсорбция менее полная, чем при пероральном вве­ дении.

П р и ректальном п р и м е н е н и и Л С попадают в си стем н ы й к р о в о ­ ток, минуя печень (отсутствует э ф ф е к т «первого прохождения»), в результате чего их биодоступность повышается (например, метопролола, метоклопрамида, м орф ина). Л и п о ф и л ь н ы е Л С (например, бар­ битураты, б е н зо д и а зе п и н ы ), л егко п р о н и к а ю щ и е через клеточную мембрану, хорошо и быстро всасываются при ректальном введении.

Введение тиопентала натрия или диазепама может быть использова­ но для быстрой анестезии (при невозможности внутривенных инфузий) или купирования судорог.

Всасывание при ингаляционном введении П ри и н гал яц и он н о м введении поступающие в лёгкие Л С ( н а п р и ­ мер, средства для и н гал яц и он н ого наркоза, (32-адреномиметики, и н ­ галяционны е гл ю кокорти кои ды ) всасываются быстро, главным об­ разом за счёт п а с с и в н о й д и ф ф у з и и. Ч е м м е н ь ш е р азм ер ч а ст и ц ы аэрозоля, тем выше вероятность абсорбции ЛС. Частицы диаметром более 20 мкм оседают в крупных бронхах, затем выделяются наружу и проглатываются. Аэрозольные частицы диаметром 2 мкм могут д о ­ стичь мелких бронхов.

–  –  –

— возможность быстрого прерывания поступления препарата в о р ­ ганизм;

— меньш ая индивидуальная вариабельность всасывания;

— большая длительность действия.

• В виде трансдермальных форм ЛС применяют как однократно (н а ­ пример, скополамин для профилактики и лечения морской болез­ ни, тош ноты в п ослеоперационном периоде), так и для д л и тель н о ­ го лечения (например, нитроглицерин, эстрадиол).

• Схематическое изображ ение ти п и ч н ой трансдермальной системы доставки лекарственного вещества представлено на рис. 1-4.

–  –  –

Рис. 1-4. Схематическое изображение типичной трансдермальной системы доставки лекарственного вещества (в разрезе).

К о н ъ ю н к т и в а л ь н о е п р и м е н е н и е т р а д и ц и о н н о используется для местного воздействия, однако через конъюнктиву могут проникать ЛС, предназначенные и для системного действия. Разработаны лекарствен­ ные ф ор м ы препаратов для конъю нктивального применения с замед­ ленным высвобождением действующего вещества (например, пилокар­ пина).

Всасывание при альтернативных способах введения В течение последних 10 лет исследуют возможность п ри м ен ен и я моноклональных антител и ли посом для доставки Л С к месту их д е й ­ ствия. Л и п о со м ы представляют собой цельные сф ерические везику­ лы, ф о р м и р ую щ и еся при диспергировании в воде некоторых л и п и ­ дов, таких как ф о сф о л и п и д ы и холестерин (ХС). При гомогенизации в водном растворе ф о с ф о л и п и д ы образуют е д и н и ч н ы е или м н о ж е ­ ственные кон ц ен три чески е двуслойные мембраны. Разработана, н а­ пример, л и п о с о м ал ь н а я ф о р м а ам ф о т е р и ц и н а В — а м ф о т е р и ц и н В 3 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1 л и п о с о м ал ь н ы й. Л и п о с о м ы п реп арата и м ею т о д и н а р н ы й би с лой с активным веществом, встроенным в мембрану в виде заряженного ком­ плекса с д и с теа р и л ф о с ф ат и д и л г л и ц ер и н о м. Л и п о с о м ы, находясь в крови, могут оставаться интактными длительное время. При поп ада­ нии в ткани, в которых находятся очаги грибковой инфекции, л и п о с о ­ мы связываются с богатой эргостеринами мем браной клеточной стен ­ ки гриба, и происходит высвобождение активного вещества. Благодаря интактности к клеткам человека и высокому аффинитету к клеточной стенке гриба, липосомальная форм а ам ф о т е р и ц и н а В обладает м е н ь ­ шей токсичностью. Уже существует л и п о с о м а л ь н а я л ек а р с тв е н н а я ф о рм а ам ф о т е р и ц и н а В (амбизом), в стадии разработки находятся липосомны е формы доксорубицина и гентамицина.

Распределение лекарственны хсредств в о р г а н и з м е

Б ольш инство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни ЛС п р о н и каю т только через эн дотели й к ап и л ля р ов и поэтому р а с ­ пределяются л иш ь в межклеточной жидкости, другие легко п ро н и ка­ ют через цитоплазматические оболочки и распределяются по всему организму. О сн овны м результатом процессов распределения с точки зрения клинической фармакологии считают поступление Л С в место своего действия (в биофазу), где оно связывается со с п е ц и ф и ч е с к и ­ ми активными центрами, о пределяю щ ими его эффект. Чтобы достичь биофазы, небольш им молекулам Л С достаточно обладать гидрофильностью. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и распределения в тканях — растворимость в жирах. Нерастворимые в воде и жирах молекулы могут быть усвоены только в том случае, если они способны проникать в клетку через поры клеточных мембран или при участии транспортных систем.

С о дер ж ан и е Л С в той или и н ой тк а н и в п р о и зв о л ь н ы й м о м е н т времени равно алгебраической сумме количества вещества, поступив­ шего из крови в ткань и из ткани в кровь.

• Количество ЛС, поступившего из крови в ткань, зависит от со отно ­ ш ен и я скоростей кровотока и ди ф ф у з и и ЛС. Если п о тен ц и ал ь н о возможная скорость диф ф узии выше скорости кровотока, скорость поступления препарата в ткань будет равна скорости потока крови через неё. Таким образом, распределение зависит от того, какой из Клиническая фармакокинетика Ф 35

–  –  –

Связывание с белками плазмы крови После поступления в кровеносное русло или лимфатические п р о ­ токи Л С в той или иной степени связывается с белками плазмы к р о ­ ви, что оказы вает сущ ествен н ое вл и я н и е на его ф а р м а к о к и н е т и к у и ф арм ако л о ги чески е эф ф ект ы, так как с в я зан н о е с белком Л С не взаимодействует с рецепторами, ф ер м ен там и и не про н и кает через мембраны.

Белки плазмы крови способны связывать различные вещества а к ­ тивными центрами (табл. 1-4). (Когда говорят о связывании ЛС с бел­ ками плазмы крови, имеют в виду суммарное связы ван и е со всеми белками и ф о р м е н н ы м и элементами крови.) С корость и п рочность связывания зависят от ко н ф орм ац ии и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул ЛС, а также от характера воз­ н и к а ю щ и х при взаи м одей ствии х и м и ч еск и х связей. По убы ван и ю прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалент­ ная, ионная, водородная, ван-дер-ваальсова.

ЛС, как правило, одновременно образует несколько видов связей с биологическими макромолекулами, при этом, например, ван-дерваальсова связь стабилизирует ионную. К ати он ы первичных, вторич­ ных и третичных аминов формируют с ан и он ам и карбоновых кислот как ионные, так и водородные связи; при взаимодействии ар ом ати ­ ческих групп белка и Л С гидрофобное взаимодействие дополняется комплексообразованием с переносом заряда и т.д. Прочность к о м п ­ лекса, образованного несколькими центрами белка и ЛС, пред по л о ­ жительно выше просто суммы участвующих в комплексообразовании

–  –  –

отдельных связей, что обусловлено их взаимовлиянием. Полная комплементарность всех потенциальных центров связы вания Л С с б и о ­ м ак ро м олекуло й определяется их сп ец и ф и ч н о ст ью (например, при взаимодействии антител с антигенами).

Взаимодействие между Л С и белком — обратимый процесс, п од­ ч и н я ю щ и й с я за к о н у д е й с т в и я масс. Э та р е а к ц и я п ротекает оч ен ь быстро ( Т 1/2 приблизительно равен 20 мс) и не определяет скорость удаления вещ ества из плазм ы крови. Л и ш ь н е с в я з а н н ы е вещ ества могут д и ф ф у н д и р о в а т ь в т к а н и, поскольку ком п лекс б е л о к — С не Л п р о н и к а е т через м ем бран у клетки. Р авновесие между св я з а н н о й и свободной ф р а к ц и я м и Л С наступает при его распределении тогда, когда вводимое количество препарата эквивалентно количеству вы ­ водимого. Проходя через печень, лёгкие, почки, мозг, Л С может с в я ­ зываться с белками. С теп е н ь д и с с о ц и а ц и и в этом случае не всегда п р о п о р ц и о н а л ь н а количеству к о м п л е к с о в а л ь б у м и н —ЛС. П оэтом у одни препараты накапливаю тся в тканях, а другие нет. Необходимо учитывать, что Л С могут связы ваться с различны ми белками п л аз­ мы, и м е ю щ и м и н е с к о л ь к о участков с в я з ы в а н и я. Н а п р и м е р, в м о ­ лекуле альбумина обнаружено 10 мест свя зы ван и я с осн овани ям и с малым сродством (поэтому связь непрочная) и ли ш ь 2 центра, облада­ ющих сильным сродством к кислым ЛС. Л П и кислый а,-гликопротеин наиболее сильно связываются с основаниями (например, хинидином, хлорпромазином, и м и п р ам и н о м ).

Поск ольку достигается равновесие между свободной и связанной ф р а к ц и я м и Л С, при вы ведени и из о рган и зм а свободного Л С п р о ­ исходит д и с с о ц и а ц и я ко м п л екса белок— С с высвобождением с в о ­ Л бодного ЛС. Обратимость процессов образования и разрушения комплекса Л С — белок н еодин акова для различных классов ф а р м а к о ­ логических средств.

• В больш инстве случаев белок играет роль депо, регулирующего ба­ л а н с между с в я з а н н ы м п р еп ар а то м и его а к т и в н о й (свободной) формой. Обратимость взаимодействия Л С с белком приводит к тому, что каждая удалённая из ц и ркуляции молекула активного п реп ара­ та возмещается за счёт ди с со ц и ац и и комплекса Л С — белок. Это п о ­ л о ж ен и е п раво м о ч н о только для Л С, имею щ их оди н аковое с р о д ­ ство к белкам плазмы крови и ткани.

• Если сродство Л С к белкам и жирам ткани выше сродства к белкам плазмы, ко н ц ен тр ац и я его в плазме низкая, а в тканях высокая.

— Например, тиопентал натрия связывается с белками плазмы на 75%, но после поступления в головной мозг или жировую ткань 3 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1 активнее связывается с жировой тканью, и его активная ф ра к ц и я восполняется за счёт д и с с о ц и а ц и и с белками плазмы. П оэтом у может наступить период, когда всё количество препарата н ахо­ дится в головном мозге или жировой ткани.

— Ряд тканевых структур активно связывает определённые химичес­ кие вещества, например ткань щ итовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины.

— При большем сродстве Л С к белкам тканей концентрация Л С в них выше, чем в тканях. Например, многие противовоспалитель­ ные препараты (диклофенак, фенилбутазон) имеют высокое срод­ ство к белкам синовиальной жидкости, поэтому через 12 ч после приёма они практически полностью накапливаются в ткани во с­ палённого сустава.

— Гентамицин, тобрамицин, ам п и ц и л ли н незначительно связы ва­ ются с б е л к а м и п л азм ы кр о ви и х о р о ш о п р о н и к а ю т в и н т е р ­ ст и ц и ал ь н у ю жидкость. Ц е ф а л о с п о р и н ы х ор о ш о свя зы ваю тся с белк ам и и н т е р с т и ц и а л ь н о й ж и д к о сти, поэтому, н а п р и м е р, в асцитической жидкости создаются высокие концентрации препа­ ратов.

Необходимо учитывать, что н асы щ ен и е белков крови в б о л ь ш и н ­ стве случаев происходит при концентрациях ЛС, достигаемых их п р и ­ ёмом в дозах, п р евы ш аю щ и х терап евт и ч е ск и е. О д н ако о н о мож ет происходить при приёме те р ап евти ч еск и х доз ЛС. Н а п р и м е р, при введении б е н зи л п ен и ци л л и на при тяжёлых септических состояниях в дозе 50—100 млн ЕД /сут его кон ц ен трац и я в крови превышает п ре­ дел н асы щ ен и я белков.

Факторы, влияющие на связывание ЛС с белками

• Обнаружены генотипические, а также возрастные особенности с в я ­ зывания отдельных Л С с белками крови, например уменьшение с в я ­ зывания Л С с альбуминами (в связи с невы соки м их содержанием) у детей в возрасте до 3 мес и пожилых пациентов.

— Уменьшение количества связываю щих Л С белков плазмы на 10— 15% отмечают при старении. Характерно, что эти изм енения (н а ­ ряду со сн и ж е н и е м кровотока через э л и м и н и р у ю щ и е органы и ухудшением ф у н к ц и й последних) приводят к замедлению выве­ ден ия ЛС, особенно при определяю щ ей роли органного к р о в о ­ тока, п овы ш ен и ю их концентрации в плазме и развитию побоч­ ного действия.

Клиническая фармакокинетика Ф 39

• В ряде случаев связываю щ ая способность белков меняется при п р и ­ ёме пищ и с высоким содержанием жиров. Например, через 4 ч п о с ­ ле п риёма 50 г масла сп особн ость альбуминов связываться с суль­ ф ан илам ид ам и возрастает, и этот э ф ф ек т продолжается 6— ч. 7



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 24 |
Похожие работы:

«АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР АНАЛИЗ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА УКРАИНЫ Сегодня фармацевтический рынок Украины является вторым по объему среди стран СНГ (после России). Отечественный рынок включает: производство лекарственных средств и изделий медицинского назначения, оптовую и розничную продажу продукции через аптечные сети, специализированное хранение, а также дистрибуцию. Украинский рынок лекарственных средств состоит из госпитального и розничного сегментов. В госпитальном сегменте продажа лекарственных...»

«2 Лекарственная терапия в период беременности 56 Лекарственная терапия в период беременности 2.1 Анальгетики, противоревматические средства, миорелаксанты и средства от подагры 2.1.1 Парацетамол Фармакология и токсикология. Парацетамол (например, ben-u-ron®, Enelfa®) обладает анальгетическими и антипиретическими свойствами, его хорошо переносят пациентки. В терапевтической дозе препарат не ингибирует синтез простагландинов. Его эффект обусловлен действием на гипоталамические центры. Как и...»

«ЦЕФЕПИМ МОНОГРАФИЯ Содержание Введение 1 Действие и клиническая фармакология 1 Фармакодинамика 1 Фармакокинетика Всасывание 2 Распределение 2 Метаболизм и экскреция 3 Особые группы 3 Показания и клиническое применение 3 Противопоказания 4 Предостережения 4 Меры предосторожности 4 Побочные реакции 4 Лекарственное взаимодействие 6 Передозировка Симптомы передозировки 6 Помощь при передозировке Цефепимом гидрохлоридом Дозировка и прием 6 Способ приема 7 Фармацевтические данные Действующее вещество...»

«Проект SWorld Князева М.В., Колесов С.В., Хохленкова Н.В. и др.ИННОВАЦИОННЫЕ ПОДХОДЫ К РАЗВИТИЮ МЕДИЦИНЫ, ФАРМАЦЕВТИКИ И ЭКОЛОГО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ входит в РИНЦ SCIENCE INDEX МОНОГРАФИЯ Одесса Куприенко СВ УДК 001.895 ББК 94 И 665 Авторcкий коллектив: Акуленко С.В. (4), Березовская Г. Б. (7.3), Бовыкина Г. А. (4), Богданова А. С. (7.2), Буряк М. В. (1), Вильданова Р. Р. (5), Володина В. П. (5), Горшкова Л.М. (7.2), Ефремова М. И. (6.1), Князева М. В. (6.2), Колесов С. В. (5), Куковинец...»

«РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ПСИХИАТРОВ Проект Клинические рекомендации Терапия критических состояний в психиатрии Москва 2015 Российское общество психиатров psychiatr.ru Оглавление ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ УРОВНИ ДОКАЗАТЕЛЬНОСТИ РАССТРОЙСТВА СОЗНАНИЯ ФЕБРИЛЬНАЯ ШИЗОФРЕНИЯ ТЯЖЕЛЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ Злокачественный нейролептический синдром Серотониновый синдром Психофармакологический делирий ИНФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ МЕТОДЫ ЭФФЕРЕНТНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ В ПСИХИАТРИИ ПЕРЕЧЕНЬ...»

«Улучшение качества жизни и прогноза у кардиологического больного: что дает рациональная фармакотерапия Зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России Н.В.Изможерова Коморбидность (лат. со приставка со-, вместе, morbus болезнь) • Сочетание двух или нескольких самостоятельных заболеваний или синдромов, ни один из которых не является осложнением другого, если частота этого сочетания превышает вероятность случайного совпадения • Коморбидность может быть связана...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ОРГАНИЗАЦИИ ФАРМАЦИИ Н. С. ГУРИНА, О. А. КУЗНЕЦОВА, О. В. МУШКИНА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ БОТАНИКА Курс лекций Минск БГМУ 2012 УДК 615.1:581 (042.4) ББК 52.82 я73 Г95 Рекомендовано Научно-методическим советом университета в качестве курса лекций 18.01.2012 г., протокол № 4 Р е ц е н з е н т ы: канд. биол. наук, зав. каф. ботаники Белорусского государственного университета В. Д. Поликсенова;...»

«СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ДЛИТЕЛЬНЫМ НАРУШЕНИЕМ СОЗНАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НЕОТОН, НИМОТОП, ГЛИАТИЛИН). Е.А. Кондратьева, С.А. Кондратьев Введение. До настоящего времени не разработано единых подходов к медикаментозной терапии пациентов в вегетативном состоянии (ВС) (1,4,6,7). Отсутствие единой точки зрения на целесообразность назначения различных нейромедиаторных препаратов у данной категории пациентов обусловлено тем, что варианты первичного повреждения центральной...»

«ОТЗЫВ официального оппонента доктора фармацевтических наук Калениковой Елена Игоревна на диссертацию Балабаньяна Вадима Юрьевича «Фармакологические и фармацевтические аспекты создания наноразмерных форм факторов роста нервной ткани, феназепама и паклитаксела», представленную на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук по специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Актуальность темы Среди факторов, снижающих эффективность лекарственной терапии, следует отметить...»

«Щеголькова Е.М., магистрант НАЧОУВПО «Современная гуманитарная академия», г. Саранск ИССЛЕДОВАНИЕ РЕГУЛИРОВАНИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННО-СБЫТОВОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРЕДПРИЯТИЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ Аннотация: в статье рассматриваются проблемы коммуникативной деятельности в фармацевтической отрасли, возникшие вследствие изменения законодательства в области производства и распределения лекарственной продукции Ключевые слова: фармацевтический маркетинг, фармацевтический продукт, продвижение, реклама...»

«ОТЗЫВ официального оппонента на диссертацию Гордеевой Марины Валерьевны «Фармакологические свойства нового органопрепарата из селезенки свиней и крупного рогатого скота», представленной на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук в диссертационный совет Д.208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по специальности 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Актуальность темы Проблема роста заболеваний, связанных со снижением иммунитета, является...»

«Ремедиум, 2009, N 10 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПАТЕНТЫ: ВИВАТ ИЛИ КАРАУЛ? Маленькие хитрости большого кризиса: если чего-то на всех не хватает значит, надо уменьшить количество всех. Предыдущая статья * была посвящена обязательствам Украины как члена Всемирной торговой организации по защите прав интеллектуальной собственности (ИС), в частности обязательствам по обеспечению в своем национальном законодательстве правовых основ защиты прав ИС, отвечающих минимальным требованиям Соглашения TRIPS. Подробно...»

«МОЛОЧНЫЙ БИОСАХАР ДЛЯ ПИЩЕВОЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ, КОСМЕТИЧЕСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ ЛАКТУЛОЗА В ИЗО-ФОРМАХ И СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА МОЛОЧНЫЕ ПРЕБИОТИКИ И ВИТАМИНЫ СДЕЛАНО В РОССИИ МОЛОЧНЫЙ БИОСАХАР ДЛЯ ПИЩЕВОЙ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ, КОСМЕТИЧЕСКОЙ ЛАКТУЛОЗА ПРОМЫШЛЕННОСТИ ЧУДО ИЗ МОЛОКА И СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА Лактулоза это дисахарид, изомер молочного сахара, имеющий природное происхождение. Содержится в изоформах вместе с -лактозой в составе высокообогащенного пребиотического комплекса «ЛАЗЕТ». В природе...»

«Антонова Наталья Юрьевна ТЕКСТЫ ИНСТРУКЦИЙ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ КАК ОСОБЫЙ ТИП МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ТЕКСТОВ В статье рассматривается вопрос о роли текстов, функционирующих в специальной коммуникации. Подчеркивается недостаточная изученность текстов, обслуживающих сферы медицины и фармации. Обосновывается необходимость их изучения и классификации. Автор делает вывод о возможности рассмотрения текстов лекарственных инструкций как пограничных текстов, относящихся одновременно...»

«УТВЕРЖДАЮ Директор Института геронтологии АМН Украины чл.-корр. АМН Украины, профессор, д.м.н. _ В.В. Безруков “_”_2001 г. УДК: 616.12-008.331.1-053.9-08:615.322 ОТЧЕТ О научно-исследовательской работе “Изучение клинической эффективности хомвиотензина и его влияние на липидный обмен и функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью пожилого возраста” Руководители: Зав. отделением клинической и эпидемиологической кардиологии д.м.н. Л.М. Ена Руководитель группы...»





Загрузка...


 
2016 www.os.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Научные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.