WWW.OS.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Научные публикации
 


«СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ТЕРПЕНОИДОВ ...»

На правах рукописи

ВАКУЛЕНКО ИРИНА АНТАНАСОВНА

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ТЕРПЕНОИДОВ

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Казань -2008

Работа выполнена на кафедре общей и органической химии Государственного

образовательного учреждения высшего профессионального образования "Казанский государственный медицинский университет" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

доктор химических наук, профессор

Научный руководитель:

Никитина Лилия Евгеньевна доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Газизов Мукаттис Бариевич доктор химических наук Катаев Владимир Евгеньевич Казанский государственный университет

Ведущая организация:

имени В.И.Ульянова-Ленина

Защита состоится 13 июня 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 212.080.07 в Казанском государственном технологическом университете по адресу: 420015, Казань, ул. К. Маркса, 68, А-330.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного технологического университета.

Электронный вариант автореферата размещен на сайте Казанского государственного технологического университета: http://www.kstu.ru/

Автореферат разослан « » мая 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент Захаров В.М.

Общая характеристика работы

Актуальность исследований в области химии терпенов обусловлена широким распространением этого класса соединений в природе и применением их в различных областях деятельности человека. Широкий спектр биологической активности природных монотерпеноидов послужил основой для синтеза ряда медицинских препаратов, в том числе и противогрибковых (“Лесептик”, “Селодез”).

Однако сведения о противогрибковой активности серосодержащих терпеноидов в литературе отсутствуют.

Целью работы явился направленный синтез новых биологически активных бициклических монотерпеноидов с разнообразным набором серосодержащих функциональных групп, проведение испытаний полученных тиотерпеноидов на противогрибковую активность и установление взаимосвязи “структура-активность”.

Научная новизна работы заключается в изучении регио- и стереохимических особенностей протекания реакций монотерпенов пинанового ряда, разработке удобного способа введения сульфидной группы в молекулы терпеноидов реакциями аллильных спиртов пинанового ряда с тиолами в присутствии кислоты Льюиса, получении серии новых терпенсульфидов. Впервые проведено систематическое исследование антимикотической активности терпенсульфидов, содержащих алкильные группы, гидроксильный, карбоксильный, сульфгидрильный и сложноэфирный фрагменты.

Практическая значимость работы заключается в изучении закономерностей протекания реакций монотерпенов пинанового ряда (-пинена, цис- и трансвербенолов, миртенола) с серосодержащими реагентами, а также в разработке синтетического подхода к новым потенциально биоактивным тиотерпеноидам. При изучении антимикотической активности серии стереоизомерных пинановых и карановых терпенсульфидов выявлен наиболее эффективный серосодержащий фрагмент: при его сочетании с экзо-циклической кратной связью и гидроксильной группой терпеновой молекулы В руководстве работой также принимала участие к.х.н. Старцева В.А.

получен высокоактивный антимикотик широкого спектра действия в отношении всех видов исследуемых грибов.

Положения, выносимые на защиту.

• Результаты реакций (-)--пинена с тиолами;

• Результаты реакций вербенолов и миртенола с серосодержащими реагентами в присутствии ZnCl2;

• Результаты взаимодействия эпоксидов 3-карена, -пинена и 1,2-эпоксида лимонена с тиолами в присутствии оснований;

• Результаты исследований терпенов и терпенсульфидов на антмикотическую активность.

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на следующих конференциях: III Всероссийской конференции "Химия и технология растительных веществ" (Саратов, 2004г.), 6-ом международном симпозиуме по химии природных соединений (Анкара, 2005г.), Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2004г.), Всероссийской научно-практической конференции ученые в X «Молодые медицине» (Казань, 2005г.), V Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной школе “Химия и медицина” (Уфа, 2005г.), Международной конференции «От Бутлерова и Бейльштейна до современности», (Санкт–Петербург, 2006г.), IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ»

(Сыктывкар, 2006г.), региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2007г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 2 статьи в журнале «Химия природных соединений», 1 патент РФ № 2296749 (10.04.07).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 187 страницах и состоит из трех глав, 9 таблиц, 16 рисунков, выводов, списка литературы.

В первой главе рассмотрен литературный материал по химическим свойствам пиненов, вербенолов, миртенола, -окиси -пинена, а также рассмотрены данные по биологической активности терпенов и серосодержащих соединений. Отдельный раздел посвящен практическому применению монотерпенов.

Во второй главе изложено основное содержание работы, представленное в виде обсуждения результатов. Каждый раздел данной главы завершается материалом по результатам биологической активности полученных соединений.

Глава 3 содержит экспериментальный материал по теме диссертации, далее следуют выводы, список цитируемой литературы, приложение. Структура полученных соединений доказана при помощи ЯМР 1Н, 13 С спектроскопии, ИКспектроскопии, хромато-масс спектрометрии, рентгеноструктурного анализа.

Основное содержание работы

В данной работе был проведен синтез серии новых серосодержащих терпеноидов пинанового и каранового ряда, исследованы особенности протекания реакций (-)--пинена, (+)- и (-)-цис- и транс-вербенолов и (+)-миртенола с тиолами в присутствии хлористого цинка. Изучена антимикотическая активность полученных тиотерпеноидов против плесневых и дрожжеподобных грибов, установлена взаимосвязь между структурой соединений и их противогрибковыми свойствами. В работе также были исследованы генотоксические и мутагенные свойства некоторых серосодержащих терпеноидов, определены показатели острой токсичности, изучено действие отдельных монотерпеноидов на адгезию и ферментную систему гриба Candida albicans.

1. Каталитическое присоединение тиолов к (-)--пинену

Реакции электрофильного присоединения тиолов различной природы меркаптоуксусной кислоты, этандитиола и (2-меркаптоэтанола, N-(2меркаптопропионил)глицина) к (-)--пинену (1) в присутствии хлористого цинка ранее проводились в нашей лаборатории. Так, например, реакция 2меркаптоэтанола с завершилась образованием продукта (-)–-пиненом присоединения против правила Марковникова с сохранением пинановой структуры исходной молекулы. Однако спектральные данные не позволили извлечь информацию о пространственном строении этого соединения. С целью получения кристаллического производного и установления с его помощью структуры исходного сульфида, а также для получения соединения с перспективной в плане биологической активности сульфинильной группой, нами была поставлена задача окисления сульфида пинанового ряда, содержащего фрагмент 2-меркаптоэтанола, до сульфоксида.

Окисление сульфида (2) мета-хлорнадбензойной кислотой привело к образованию смеси диастереомерных сульфоксидов (3а) и (3б) (схема 1).

–  –  –

Согласно данным РСА, сульфоксид (3) представлен в кристалле двумя диастереомерными формами, находящимися в виде димера за счет образования водородных связей между атомом кислорода сульфинильной группы одного диастереомера и протоном ОН-группы другого.

Рис.1 Кристаллическая и молекулярная структура сульфоксида (3).

Таким образом, данные рентгенструктурного анализа свидетельствуют о цисрасположении -SCH2CH2OH группы по отношению к гем-диметильному фрагменту как в сульфоксиде (3), так и в исходном сульфиде (2), что позволяет с большой долей вероятности говорить об аналогичном пространственном строении продуктов реакций (-)--пинена с другими тиолами. Подтверждением этому явился результат реакции (-)--пинена с метиловым эфиром меркаптоуксусной кислоты (схема 2).

Введение в пинановую структуру фрагмента метилмеркаптоацетата представлялось нам интересным в плане получения потенциально биологически активного соединения, так как из литературы известно, что данная группа относится к фармакофорным.

Схема 2

–  –  –

Анализ ЯМР 13С DEPT и HETCOR спектров соединения (4) позволил провести отнесение сигналов к конкретным атомам углерода и протонам, тогда как пространственная структура этого соединения была установлена при помощи независимого синтеза соединения (2) реакцией сульфида (4) с алюмогидридом лития. Полное совпадение спектральных характеристик спирта (2), полученного реакцией с и продукта, полученного (-)--пинена 2-меркаптоэтанолом восстановлением сульфида (4), свидетельствует об образовании в обоих случаях одного и того же соединения (2). В связи с этим, нами был сделан вывод о том, что соединение (4) имеет ту же конфигурацию, что и соединение (2), то есть является цис-изомером.

Сульфид (4) был окислен до соответствующего сульфоксида (5) в условиях, аналогичных приведенным выше. В соответствии с данными спектра ЯМР С, сульфоксид (5а,б), полученный в виде маслянистой жидкости, также представляет собой смесь двух диастереомеров в соотношении 1:1.

Таким образом, реакции -пинена с тиолами в присутствии хлорида цинка протекают с высокой степенью регио- и стереоселективности и приводят к образованию продуктов присоединения против правила Марковникова с сохранением пинанового скелета молекулы и цис-расположением -CH2SR группы по отношению к гем-диметильному фрагменту.

На следующем этапе работы была изучена реакция (-)--пинена с ди(меркаптоэтил)сульфидом в присутствии каталитических количеств ZnCl2, которая завершилась образованием единственного продукта (6) (схема 3).

Схема 3

–  –  –

Следует отметить, что ранее в нашей лаборатории была проведена реакция (-)--пинена с этандитиолом в присутствии хлористого цинка, которая привела к продукту присоединения против правила Марковникова с сохранением исходной пинановой структуры молекулы. Однако, присоединение ди(меркаптоэтил)сульфида к (-)--пинену привело к изомеризации пинановой структуры терпена в ментеновую структуру. По-видимому, в случае объемного комплекса ди(меркаптоэтил)сульфида с хлористым цинком под влиянием стерического фактора становится невозможным сосуществование напряженного четырехчленного цикла с гем-диметильной группой и комплекса при двойной связи молекулы.

Изомеризация пинановой системы в ментеновую была установлена с использованием данных ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С DEPT спектроскопии.

–  –  –

2.2. Реакции (+)-транс-вербенола с тиолами С целью изучения стереохимических аспектов проводимых реакций нами был исследован изомер (+)-цис-вербенола – (+)-транс-вербенол (20) в реакциях с тиолами

– этандитиолом, изо-пропантиолом, метилмеркаптоацетатом, 2-меркаптоэтанолом в условиях катализа хлористым цинком.

–  –  –

Структура полученных соединений (23-27) доказана с помощью ЯМР 1Н, ЯМР 13С, ИК- спектроскопии, хромато-масс спектрометрии.

В частности, в ЯМР Н спектре продукта реакции миртенола с метилмеркаптоацетатом (24) имеются два синглета, соответствующие протонам СН3-групп гем-диметильного фрагмента (0.79 и 1.22 м.д.), сигнал протонов СН2-Sгруппы в виде АВ-квадруплета (2.36, 2.41 м.д. – центры АВ, JAB = 12 Гц), синглет протонов -S-СН2-группы в области 3.20 м.д., мультиплет протона двойной связи (5.40-5.43 м.д.), а также сигналы протонов бициклического остова. В масс-спектре соединения (24) присутствует пик молекулярного иона с m/z 240, соответствующий ожидаемой для него брутто-формуле С13Н20О2S, а в спектре ЯМР С – сигналы двенадцати атомов углерода.

На основании спектральных данных нами сделан вывод о сохранении пиненовой структуры исходной молекулы в продуктах реакций (+)-миртенола с указанными тиолами. Установлено, что, так же как и с вербенолами, реакции сопровождаются замещением аллильной ОН-группы на сульфидную функцию.

2.4. Антимикотическая активность соединений пинанового ряда Природные монотерпеноиды пинанового ряда – (-)--пинен (1), (+)- и (-)-пинены (28,29), (+)- и (-)-цис-вербенолы (7,15), (+)- и (-)-транс-вербенолы (20,30), (+)-миртенол (22), а также ряд их серосодержащих производных были исследованы на антимикотическую активность. Испытания проведены в лаборатории микологии Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора.

Как видно из таблицы 1, наиболее перспективным из исходных терпеноидов является (+)-транс-вербенол (20). Результаты исследований на антимикотическую активность показали, что введение в пинановую структуру сульфидных групп, таких как S-iPr, -S-(CH2)2SH, S-(CH2)2S(CH2)2SH, приводит к отсутствию противогрибковой активности у соединений (9,13,14). Нами было сделано предположение, что введение фрагмента меркаптоуксусной кислоты будет способствовать повышению антимикотической активности соединения. Однако, сравнение антимикотической активности (-)-цис-вербенола (15) и соединения (11), содержащего вместо ОН-группы фрагмент меркаптоуксусной кислоты, свидетельствует о том, что имеет место значительное снижение противогрибкового эффекта.

–  –  –

На следующем этапе работы испытаниям на противогрибковую активность были подвергнуты изомерные соединения, содержащие фрагмент метилового эфира меркаптоуксусной кислоты Действительно, если сравнить (12,19).

соединения (11) и (12), содержащие, соответственно, фрагмент меркаптоуксусной кислоты и его метилового эфира, мы увидим значительное увеличение антимикотической активности соединения (12) в отношении практически всех видов исследуемых грибов. Следует отметить, что соединение (19)-энантиомер сульфида (12) проявило, умеренную активность в отношении шести видов грибов.

Сравнительный анализ противогрибковой активности соединений (2,3), содержащих в своем составе гидроксильную группу показал, что антимикотические свойства сульфида (2), и сульфоксида (3) пинановой структуры, полученных на основе 2-меркаптоэтанола, выражены слабо. Однако, соединение (5) – сульфоксид, содержащий фрагмент метилмеркаптоацетата, проявил высокую (3+) и умеренную активность (2+) в отношении определенных видов грибов.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что фрагмент метилового эфира меркаптоуксусной кислоты является исключительно эффективным для повышения антимикотической активности энантиомеров, содержащих этот фрагмент.

–  –  –

В спектре ЯМР1Н соединения (44) имеются сигналы циклопропановых протонов: 0.51 м (1Н, Н-6), 0.71 м (1Н, Н-1), синглеты трех метильных групп в области 0.93, 0.96 м.д. (6Н, Н - 8,9) и 1.17 м.д. (3Н,Н-10) протонов циклогексанового остова: 1.7-2.2 м (4Н, Н-2,5), метинового протона при атоме С-4 2.46 дд (1Н, Н-4, JН4аН5е=6.92, 3JН4аН5а=12.46 Гц), протонов двух СН2-групп: 2.16-2.32 м (2Н, Н-11), 2.47-2.72 м (2Н, Н-12) и протона гидроксильной группы (2.65 м).

Известно, что производные фурфурола используются в медицине в качестве противомикробных средств (фуразолидон). Нами была проведена реакция эпоксида 3-карена (32) с фурфурилмеркаптаном в основной среде, которая завершилась образованием единственного продукта((3,7,7-триметилбициклогептил)-4-фурфурилтио)-3-ола (45), строение которого установлено с использованием ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии.

Схема 11

–  –  –

Вывод о транс-ориентации сульфидной и гидроксильной групп в аддуктах (44,45) сделан на основании значений КССВ метинового протона при атоме С-4 с протонами при атоме С-5.

3.1. Антимикотическая активность соединений каранового ряда

-Эпоксид-3-карена (31), -эпоксид 3-карена (32), синтезированные нами тиокаранолы а также были исследованы на (33, 35-43), 3-карен (46) антимикотическую активность.

Сравнительный анализ противогрибковой активности - и -эпоксидов 3-карена (31,32) показал, что в отношении антимикотических свойств -эпоксид 3-карена (32) является более активным по сравнению с -эпоксидом (31), проявляя умеренную активность (2+) против грибов рода Candida parapsilosis, Candida krusei.

Нами была протестирована серия серосодержащих соединений, полученных на основе стереоизомерных эпоксидов 3-карена. Введение фрагмента S-CH3 в молекулу эпоксидов 3-карена привело к повышению противогрибковой активности соединений (33,35). Следует отметить, что соединение (33), синтезированное на основе -эпоксида 3-карена, проявило большую противогрибковую активность, чем стереоизомер, полученный на основе -эпоксида 3-карена (35).

–  –  –

- - +/- - +/- + + - - 2+ +/ +/- + + - +/- +/ - - +

- - - - +/- - - - +/- Известно, что, существующие в природе соединения с аллильным фрагментом проявляют высокую биологическую активность. В связи с этим, нами было сделано предположение, что введение аллильного фрагмента будет способствовать повышению антимикотической активности соединения. Однако, сравнение антимикотической активности соединений (38), (41) с антимикотической активностью исходных эпоксидов (31), (32) свидетельствует о значительном снижении противогрибкового эффекта.

На следующем этапе работы испытаниям на антимикотическую активность были подвергнуты изомерные соединения (39) и (42), содержащие бензильный фрагмент. Такой выбор фрагмента неслучаен, т. к бензильный фрагмент входит в состав многих современных противовоспалительных препаратов (вольтарен, ибупрофен), антибиотиков(пенициллины). Однако, противогрибковая активность соединений (39) и (42) оказалась весьма слабой. Если же сравнить активность тиокаранолов с бензильным фрагментом (39,42) с активностью - и -эпоксидов то видно, что произошло значительное снижение 3-карена (31,32), антимикотического эффекта. Таким образом, можно отметить, что степень антимикотической активности сульфидов карановой структуры зависит от целого комплекса факторов – пространственного строения молекулы и структуры вводимого фрагмента.

Данные противогрибковых испытаний соединений каранового ряда показывают, что в целом, тиокаранолы менее эффективны, чем пинанилсульфиды, а наиболее активными являются сам исходный 3-карен (46) и 4-метилтиокаран-3ол (33). Оба этих соединения оказались активными в отношении патогенных грибов Саndida albicans и обладают способностью замедлять рост грибов C.alb., образуя на питательной среде пленку, обладающую фунгистатической активностью.

Установлено, что соединение (33) эффективно воздействует на адгезию Саndida albicans, а также оказывает влияние на способность грибов данного вида образовывать антигены.

Как отмечалось ранее, введение метилмеркаптоацетатного фрагмента в структуру некоторых терпеновых спиртов приводит к повышению антимикотической активности, в связи с чем нами были предприняты попытки введения этого фрагмента в окиси терпенов.

4.Реакции эпоксидов терпенов с метилмеркаптоацетатом Нами были проведены реакции - и -эпоксидов (+)-3-карена, -эпоксида (-)пинена и (+)-1,2-эпоксида лимонена с метилмеркаптоацетатом в присутствии основания.

Однако, реакции - и -эпоксидов (+)-3-карена с метилмеркаптоацетатом не привели к образованию ожидаемых изомерных тиотерпенолов – в обоих случаях реакции завершились образованием дисульфида. В реакции -эпоксида (-)--пинена с метилмеркаптоацетатом также не был получен желаемый тиопинанол, вместо него выделен метиловый эфир миртенола (48).

–  –  –

Соединение (50) проявило высокую активность (3+) против всех исследуемых видов грибов - Candida аlbicans (патог.), Rhodotorula rubra, Epidermophyton flocossum, Trichophyton rubrum, Penicillium chrisogenum, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus. В связи с этим, можно сделать вывод о том, что сочетание ментановой структуры и фрагмента метилмеркаптоацетата приводит к возникновению у соединения (50) исключительно высокой антимикотической активности широкого спектра действия.

Обобщая результаты испытаний на противогрибковую активность терпеновых соединений, можно высказать предположение, что сходство структуры основного компонента мембраны клетки гриба – сквалена со структурой терпеновых молекул ведет к конкурентному окислению тер пеноидов с участием сквален-эпоксидазы. Накопление сквалена в мембране клетки гриба приводит к гибели клетки вследствие нарушения целостности мембраны.

5. Определение каталитической активности секреторных аспарагиновых протеиназ гриба Candida albicans в присутствии соединений каранового ряда Испытания были проведены на кафедре неорганической химии химического факультета КГУ.

Для проведения экспериментов по определению влияния соединений терпенового ряда на протеолитическую активность конститутивной SAP C. alb., были выбраны следующие соединения: 3-карен (46), который показал самую высокую из всех терпеновых соединений активность в отношении гриба C. alb. (3+), 4--метилтиокаран-3-ол (33), проявивший умеренную активность (2+) и метил((6,6диметилбицикло[3.1.1]гептил)-эндо-2-метилтио)) этаноат (4) – самый слабый антимикотик (+) из трех представленных для испытаний соединений.

Установлено, что соединения терпенового ряда оказывают ингибирующее действие на протеолитическую активность протеиназы C. alb. по отношению к сывороточному альбумину человека во всем диапазоне исследованных концентраций.

Наибольшее ингибирующее действие (92%) показал 3-карен и его можно предложить для дальнейшего изучения с целью создания схемы воздействия молекул терпеновой структуры на ферментную систему гриба C.alb.

6. Биоиспытания терпенсульфидов на токсичность, мутагенную активность и генотоксичность Испытания на токсичность проведены на кафедре фармакологии Ульяновского государственного университета. Для определения показателя острой токсичности была проведена наработка соединений (4,33,38,41,46) в количествах от 6 до 12 грамм. Показатели острой токсичности соединений при различных способах введения приведены в таблице 3.

–  –  –

В соответствии с полученными данными, все исследованные соединения оказались малотоксичными для теплокровных при любом способе введения.

Биологические испытания на мутагенную активность были проведены на кафедре микробиологии КГУ.

Все исследуемые соединения не проявили токсичности и мутагенного действия по отношению к тестерным бактериям Salmonella tuphimurium ни в одной из исследованных концентраций. В прогностическом плане это означает, что данные соединения не будут индуцировать генетические мутации.

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод замещения гидроксильной группы на сульфидную группу в аллильных спиртах пинанового ряда реакциями цис- и транс-вербенолов и миртенола с тиолами в присутствии хлористого цинка.

• Реакции (+)- и (-)-цис-вербенолов с моно- и дитиолами, катализируемые хлористым цинком, приводят к образованию продуктов замещения в виде двух стереоизомеров с преобладанием изомеров с транс-расположением серосодержащей функциональной группы по отношению к гем-диметильному фрагменту молекулы.

• Реакции (+)-транс-вербенола с моно- и дитиолами в аналогичных условиях приводят к образованию продуктов замещения с тем же соотношением транс- и цис-изомеров, как и с цис-вербенолами.

• Реакции (+)-миртенола с тиолами различной природы в присутствии хлористого цинка завершаются образованием индивидуальных продуктов замещения гидроксильной группы на сульфидную функцию.

С использованием встречного синтеза и данных рентгеноструктурного 2.

анализа установлено, что реакции с метиловым эфиром (-)--пинена меркаптоуксусной кислоты и меркаптоэтанолом протекают регио- и стереоселективно против правила Марковникова с сохранением пинанового скелета молекулы и приводят к образованию изомера с цис-расположением сульфидной группы по отношению к гем-диметильному фрагменту молекулы. Реакция (-)-пинена с ди(меркаптоэтил)сульфидом в аналогичных условиях сопровождается изомеризацией исходной бициклической структуры молекулы и приводит к сульфиду ментеновой структуры.

3. Получены новые -гидроксисульфиды каранового и ментанового рядов реакциями эпоксидов монотерпенов с серосодержащими реагентами в основных условиях.

4. Впервые проведено систематическое исследование антимикотической активности терпенсульфидов, содержащих алкильные группы, спиртовый, карбоксильный, сульфгидрильный и сложноэфирный фрагменты. Среди исходных монотерпеноидов и их серосодержащих производных выявлены наиболее активные антимикотики широкого спектра действия.

• Наиболее перспективным антимикотиком среди терпеноидов пинанового ряда является непредельный спирт–(+)-транс-вербенол, среди терпенсульфидов – продукт пиненовой структуры, полученный на основе (+)-цис-вербенола и метилового эфира меркаптоуксусной кислоты.

• Среди производных каранового ряда высокая степень противогрибковой активности обнаружена у (+)-3-карена и 4-метилтио-каран-3-ола.

• Осуществлен направленный синтез эффективного антимикотика в ряду терпенсульфидов путем введения фрагмента метилового эфира меркаптоуксусной кислоты в молекулу 1,2-окиси лимонена.

• Изучено действие некоторых монотерпеноидов на адгезию и ферментную систему гриба Candida albicans. Установлено, что 4-метилтиокаран-3-ол эффективно воздействует на адгезию непатогенной С.аlb., а также на способность грибов образовывать антигены. Исследованные терпеноиды оказывают ингибирующее действие на протеолитическую активность протеиназы C.alb.

Установлено, что терпенсульфиды являются малотоксичными 5.

соединениями, о чем свидетельствуют показатели острой токсичности (ЛД50), находящиеся в пределах 950-4000 мг/кг (внутрибрюшинно, мыши). Исследование терпенсульфидов на мутагенность и генотоксичность свидетельствуют о том, что они не являются прямыми мутагенами, следовательно, невелика вероятность проявления ими канцерогенных свойств.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, для размещения материалов кандидатских диссертаций:

1. Никитина Л.Е., Вакуленко И.А., Старцева В.А., Артемова Н.П., Кучин А.В., Фролова Л.Л. “Способ получения транс-пиненилсульфидов”// Патент РФ № 2296749 (10.04.07).

2. Никитина Л.Е., Старцева В.А., Диева С.А., Вакуленко И.А., Шамов Г.А.

«Взаимодействие -пинена с тиолами в присутствии кислот Льюиса »// ХПС, Т.42, № 2, с.178 (2006).

3. Вакуленко И.А., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Артемова Н.П., Фролова Л.Л., Кучин А.В. “Синтез пиненилсульфидов из (-)-цис-вербенола” // ХПС, № 6, с.565 (2006).

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

4. Nikitina L.E., Startseva B.A., Shamov G.A., Vakulenko I.A., Plemenkov V.V.“Regioselective anti-Markovnikov addition of thiols onto monoterpenes”// 3'emes Recontres de Chim.Org. de Chim.Org. de Marseille,- Marseille, France/-2004. P73.

5. Вакуленко И.А., Никитина Л.Е., Старцева В.А., Племенков В.В., Фролова Л.Л., Кучин А.В. “Синтез терпенсульфидов на основе цис-вербенола” // III Всероссийская конференция "Химия и технология растительных веществ", Саратов, -2004,с.128.

6. Вакуленко И.А. ”Цис-вербенол в реакциях с тиолами” Всероссийская научнопрактическая конференция «Молодые ученые в медицине», Казань, 26-27 апреля 2004 г., с.201.

7. Вакуленко И.А., Никитина Л.Е., Старцева В.А., Фролова Л.Л., Кучин А.В.

Лисовская С.А. ”Цис-вербенол в реакциях с бифункциональными тиолами” // X Всероссийская научно-практическая конференция «Молодые ученые в медицине», посвященная 1000-летию Казани и 60-летию победы в ВОВ, Казань, 26-27 апреля 2005 г., с.215.

8. Вакуленко И.А., Никитина Л.Е., Старцева В.А., Племенков В.В., Фролова Л.Л., Кучин А.В. “Функционализация цис-вербенола серосодержащими реагентами” // V Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии», Саратов, 22-24 июня 2005 г, c.23.

9. Вакуленко И.А., Никитина Л.Е., Старцева В.А., Фролова Л.Л., Кучин А.В., Лисовская С.А. ”Реакции каталитического электрофильного присоединения к цисвербенолу” // VIII Научная школа-конференция по органической химии, Казань, 22июня 2005 г., c.352.

10. Nikitina L.E., Startseva V.A., Vakulenko I.A.,.Artemova N.P, Khaliullin R.R., Lisovskaya S.A. “Synthesis and antifungal activity of sulfur-containing terpenoids” // 6th International Symphosium on the Chemistry of Natural Compounds, Ankara-Turkey, 28June, 2005. P.34.

11. Старцева В.А., Никитина Л.Е., Вакуленко И.А., Калыгина А.В., Фролова Л.Л., Кучин А.В., Аникеенок М.О., Ильинская О.Н. ”Синтез тиолов с терпеновым фрагментом” // V Всероссийский научный семинар и Молодежная научная школа “Химия и медицина”, Уфа, 5-8 сентября 2005 г., c.63.

12. Вакуленко И.А., Старцева В.А., Никитина Л.Е. “Синтез потенциально биологически активных терпенсульфидов”// Четвертая Всероссийская научной Internet-конференция “Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии”, Уфа, 25 декабря 2005, с.42.

13. Вакуленко И.А., Старцева В.А., Лисовская С.А. “Биологическая активность терпеноидов пинанового ряда”// Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в медицине», Казань, 26-27 апреля 2006 г., с.190.

14. Вакуленко И.А., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Лисовская С.А., Глушко Н.И., Фролова Л.Л., Кучин А.В. “ Новые биологически активные терпеноиды пинанового ряда”// Международная конференция «От Бутлерова и Бейльштейна - до современности», Санкт – Петербург, 26–29 июня 2006 г., с.137

15. Вакуленко И.А., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Фассахов Р.С., Фролова Л.Л., Кучин А.В. “ Биологическая активность сульфидов терпенового ряда” // IV Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ», Сыктывкар, 26-30 июня 2006 г., с.55.

16. Вакуленко И.А., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Лисовская С.А., Глушко Н.П.

“Биологическая активность терпеноидов и терпенсульфидов пинанового ряда “// Региональная научно-практическая конференция «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений», Казань, 22 мая 2007 г., с.37.

17. Вакуленко И.А., Старцева В.А., Хисматуллина И.М., Никитина Л.Е.“Исследование противогрибковой активности бициклических тиотерпеноидов пинановой структуры”//Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в медицине», Казань, 23-24 апреля 2008 г., с.214-215.

18. Вакуленко И.А., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Глушко Н.И., Лисовская С.А.

“Противогрибковая активность соединений каранового ряда”//Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молодые ученые в медицине», Казань, 23-24 апреля 2008 г., с.214.




Похожие работы:

«1 A 1379/Ком. по экологии Северный Совет Рег. №: 05-374-12 Членское предложение по мерам против радиоактивного загрязнения Балтийского моря (По инициативе группы левых социалистов и зеленых Северного Совета) Экология Балтики, нашего общего внутреннего моря, находится под тяжелым давлением. До сих пор наибольшее внимание уделялось выбросу химикатов и веществ, приводящих к дефициту кислорода, тем самым вызывая угрозу подводным формам жизни. Но помимо этого все сильнее выдвигается и угроза...»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК Уфимский научный центр Научный совет по биоорганической химии Федеральные государственные бюджетные учреждения науки Российской академии наук: Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Институт биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова Башкирский государственный аграрный университет VI РОССИЙСКИЙ СИМПОЗИУМ «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ» Уважаемый коллега! Научный совет РАН по биоорганической химии, Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, Институт...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Ивановский государственный химико-технологический университет Серия «Золотой фонд Химтеха» Кузьмин Леонид Леонидович Биобиблиографический указатель Иваново УДК [016 : 929] : 621.357 ББК 78.557 : 35.35 я 1 К 893 Составители: В. В. Ганюшкина, Т. Ф. Юдина, М. Н. Таланова Под общ. ред. О. И. Койфмана Руководитель проекта член-корреспондент РАН О. И. Койфман Кузьмин Леонид Леонидович: биобиблиограф. указ. / сост.: В. В. Ганюшкина, Т. Ф. Юдина, М....»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Факультет естественных наук Химическое отделение АНАЛИТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Общая структура и программа курса, материалы для самостоятельной работы студентов Курс 2-й, III семестр Учебно-методический комплекс Новосибирск Пособие содержит программу лекционного курса, правила модульной системы и способ расчета индивидуального кумулятивного индекса успеваемости (ИКИ) студента, программу практикума, материалы для самостоятельной...»

«Открытое акционерное общество «Моготекс» г. Могилев Отдел химикатов и красителей управления поставок коммерческой службы наименование организатора закупки УТВЕРЖДАЮ: Первый заместитель генерального директора ОАО “Моготекс” В.В.Дединец «» 2013г. ОТКРЫТЫЙ ЗАПРОС ПРЕДЛОЖЕНИЙ № 2-13 ТЕХНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ ЗАДАНИЕ на закупку текстильно-вспомогательных веществ (ТВВ) предмет закупки г. Могилв 1. Наименование закупаемого товара качественные характеристики, упаковка, количество и ориентировочная...»

«ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТИ ОБОГАЩЕНИЯ И ХИМИЧЕСКОЙ ПЕРЕРАБОТКИ НЕКОНДИЦИОННОГО ФОСФАТНОГО СЫРЬЯ НА ОСНОВЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ХИМИЧЕСКОГО И МИНЕРАЛОГИЧЕСКОГО СОСТАВА Петропавловский И.А., Почиталкина И.А., Киселев В.Г., Кондаков Д.Ф., Свешникова Л.Б.КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ФОСФАТНОЕ СЫРЬЕ, ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ПЕРВИЧНОЕ ОБОГАЩЕНИЕ Проведено исследование химического и минералогического состава образца бедного фос форита химическими и физико химическими методами анализа. Полученные результаты показывают неэффективность...»

«Юный химик, или Занимательные опыты с веществами вокруг нас Иллюстрированное пособие для школьников, изучающих естествознание, химию, экологию крисмас+ санкт-петербург ISBN 5-89495-079-1 Юный химик, или занимательные опыты с веществами вокруг нас: Иллюстрированное пособие для школьников, изучающих естествознание, химию, экологию.– Авт.-сост.: Н.В. Груздева, В.Н. Лаврова, А.Г. Муравьев – Изд. 2-е, перераб. и доп. – СПб: Крисмас+, 2006. — 105 с. В книге изложены описания двухсот разнообразных...»

«Институт по обща и неорганична химия Българска академия на науките информационен бюлетин 5 юни 2013 г. брой 70 Решения на Научния съвет по обща и неорганична химия от заседание, проведено проведено по кореспондентен път между 7-9.11.2012 г. НС на ИОНХ единодушно избра следните изпитни комисии по обявени конкурси за докторантури:2. професионално направление 1. професионално направление (химия на твърдото тяло) (неорганична химия) Председател: проф. д-р Екатерина Жечева Председател: проф. д-р...»

«Экологические вопросы при работе с цианидами практика ОАО «МНПО «Полиметалл» Кулешова Т.В., начальник отдела охраны окружающей среды ОАО «МНПО «Полиметалл», член-корреспондент международной академии «КОНТЕНАНТ». В настоящее время в золотодобывающей промышленности для извлечения золота из руды нашли широкое применение цианиды. В своей деятельности ОАО «МНПО «Полиметалл», являющийся одним из крупнейших холдингов в сфере добычи драгоценных металлов, самым серьезным образом подходит к вопросам...»

«Б1. Б.5 «Естественнонаучные основы физкультуры и спорта» Составитель аннотации: к.б.н., доцент Ростунов А.А. Кафедра биологии, географии и химии Цели изучения формирование фундаментальных знаний в области дисциплины естественнонаучных дисциплин – физики, химии, биологии, для применения полученных знаний, умений и навыков в теории, в процессе обучения и практики базовых видов физкультурноспортивной деятельности как фактор обеспечения здоровья, а также организации и нормативных основ...»

«С Е Р И Я _ _ У Ч Е Н Ы Е У Н И В Е Р С И Т Светцов Е Владимир Иванович Т А Министерство образования и науки Российской Федерации Ивановский государственный химико-технологический университет Серия «Ученые университета» Светцов Владимир Иванович Биобиблиографический указатель Иваново УДК [016 : 929] : 621.38 ББК 91.9 : 32.85я1 С 243 Составители: А. М. Ефремов, В. В. Ганюшкина Ред. В. В. Ганюшкиной Под общ. ред. О. И. Койфмана Руководитель проекта член-корреспондент РАН О. И. Койфман Светцов...»

«НАУЧНИ ТРУДОВЕ НА РУСЕНСКИЯ УНИВЕРСИТЕТ 2013, том 52, серия 10.2 Химичен състав и антимикробни свойства на ароматични продукти от листа и плодове на два вида глог (Crataegus ssp.) Павел Мерджанов, Mehmet Ergezen, Яна Христова, Станка Дамянова, Илиана Костова, Теодора Атанасова, Албена Стоянова Chemical composition and antimicrobial activity of aromatic products from leaves and fruits from two species of hawtorn (Crataegus ssp.): The content of polyphenols – flavonoids, phenolic acids and...»

«ГЕОЛОГИЯ В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ МИРЕ На диаграмме Кеннона-Кассоу видно, что большинство исследуемых образцов обнажений и скважин содержат зрелое ОВ и попадают в область умеренно-восстановительных лагунных обстановок (рис. 4) [4]. В целом, обзор и анализ полученных геохимических показателей свидетельствует о высоком потенциале доманикового горизонта в пределах южной части Тимано-Печорского НГБ. Литература 1. Баженова Т.К., Шиманский В.К., Васильева В.Ф., Шавиро А.И., Яковлева (Гембицкая) Л.А., Климова...»

«НЕПРЕРЫВНОЕ РАЗВИТИЕ ГОДОВОЙ ОТЧЕТ ГОДОВОЙ ОТЧЕТ ГОДОВОЙ ОТЧЕТ ГОДОВОЙ ОТЧЕТ 2014 ГОД 2 ГОДОВОЙ ОТЧЕТ 2014 ГРУППА КОМПАНИЙ «ТАТНЕФТЬ»/ ОАО «ТАНЕКО» СОДЕРЖАНИЕ СОВМЕСТНОЕ ОБРАЩЕНИЕ ПРЕДСЕДАТЕЛЯ СОВЕТА ДИРЕКТОРОВ И ГЕНЕРАЛЬНОГО ДИРЕКТОРА ОАО «ТАНЕКО».......................................... 4 СТАТУС ОАО «ТАНЕКО».................................................. 6 Концепция Комплекса нефтеперерабатывающих...»

«решает проблемы кожи головы и волос NATURAL + PURE естественная чистая Гармония натуральности и чиcтоты Сочетание натуральных растительных экстрактов и уникальных инновационных технологий дерматологической индустрии Индивидуальность и знания Объединив колоссальный опыт, знания и таинства древних рецептур, с учетом новейших технологий, доктор медицины, био-химик Иво Донатти и топ-стилист Лоренцо Фиорини создали в Болонье (Италия) в 2001 году компанию NAPURA и уникальные продукты, оказывающие не...»







 
2016 www.os.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Научные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.