WWW.OS.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Научные публикации
 


«Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными периферическими стволовыми клетками крови в комплексном лечении дет ...»

На правах рукописи

Бабелян Степан Самвелович

Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичными

периферическими стволовыми клетками крови в комплексном лечении

детей старше трех лет с медуллобластомой

14.01.12 – онкология

АФТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2014 г.

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении

«Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина»

Директор, академик Михаил Иванович Давыдов

Научные руководители:

Заведующий отделением Георгий Людомирович Менткевич трансплантации костного мозга НИИ ДОГ, доктор медицинских наук, профессор Заведующий первым отделением Сергей Кириллович Горелышев детской нейрохирургии НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заведующая отделением Наталья Валерьевна Мякова онкогематологии ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор Руководитель отдела нейрохирургии Семенова Жанна Борисовна НИИ неотложной детской хирургии и травматологии департамента здравоохранения г. Москвы, доктор медицинских наук

Ведущая организация: «МНИОИ им. П.А. Герцена» – филиала ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени П.А. Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита Диссертации со стоится «___» __________2015 года в ….часов на заседании Диссертационного совета Д 001.017.01 при ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» (115478, г. Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина»

(115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24) и на сайте www.ronc.ru

Автореферат разослан «____» ___________________2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Шишкин Юрий Владимирович

Общая характеристика работы

Актуальность темы.

Медуллобластома (МБ) – высоко злокачественная эмбриональная опухоль с нейрональной дифференцировкой и склонностью к лептоменингеальному распространению.

Это наиболее распространенная злокачественная опухоль головного мозга у детей, которая встречается в 20% случаев опухолей центральной нервной системы (ЦНС). Пик заболеваемости приходится на возраст 5 – 7 лет.

Современные программы лечения, включающие в себя хирургическое удаление опухоли, интенсивную химиотерапию и лучевую терапию, позволили значительно улучшить результаты лечения детей с МБ, но, тем не менее, выживаемость детей с диссеминированными формами остается неудовлетворительной.

Традиционная тактика лечения МБ у детей старше трех лет включает в себя хирургическое удаление опухоли, лучевую терапию и системную химиотерапию.

Известно, что МБ химиочувствительная опухоль, и при увеличении доз цитостатиков удается добиться большей эффективности химиотерапии в группе больных высокого риска. Но увеличение доз цитостатиков, таких как циклофосфан, приводит к длительной миелотоксической аплазии, что ведет к повышению риска развития фатальных осложнений. Для сокращения периода аплазии костного мозга и снижения риска развития инфекционных осложнений применяется методика поддержки периферическими стволовыми клетками крови (ПСКК).

Высокодозная химиотерапия (ВДХТ) с поддержкой ПСКК применяется для лечения многих злокачественных опухолей, как у взрослых, так и у детей.

В данной работе представлены результаты лечения детей старше 3-х лет с МБ при использовании программы, включающей в себя 4 курса ВДХТ, каждый из которых проводится с поддержкой ПСКК.

–  –  –

1. Оценить непосредственную эффективность ВДХТ с поддержкой ПСКК у детей старше 3-х лет с МБ.

2. Оценить уровень 5 – летней безрецидивной и общей выживаемости у детей старше 3-х лет с МБ

3. Определить минимальное количество ПСКК, необходимое для сокращения периода глубокой аплазии.

4. Оценить токсичность и переносимость проводимой терапии

5. Определить эффективность ВДХТ с поддержкой ПСКК в зависимости от размера остаточной опухоли.

–  –  –

Впервые в России внедрена и оценена программа лечения детей старше 3-х лет с МБ, включающая в себя хирургическое удаление опухоли, риск – адаптированную лучевую терапию и ВДХТ с поддержкой ПСКК.

Практическая значимость На основании данных проведенного исследования будут даны рекомендации по лечению детей с МБ старше трех лет с использованием ВДХТ с поддержкой ПСКК.

Личный вклад автора Автор самостоятельно провел анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Под руководством и при непосредственном участии автора разработан дизайн исследования. Математико-статистическая обработка данных, полученных в результате исследования, проводилась с личным участием автора.

Автором был осуществлен анализ полученных данных, интерпретация результатов, сформулированы выводы и оформлена диссертационная работа.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12 – «онкология», конкретно пункту 7.

Положения, выносимые на защиту:

Особенности программы лечения детей старше трех лет с МБ, основанного 1.

на использовании высокодозного циклофосфана с поддержкой аутоПСКК.

Оценка частоты полных и частичных ответов в результате терапии по 2.

программе МГДН – МБ 2008.

Результаты выживаемости (безрецидивной и общей) у детей, получивших 3.

лечение по программе МГДН – МБ 2008.

Анализ эффективности и токсичности терапии.

4.

Апробация работы и публикации

Диссертация апробирована и рекомендована к защите 14 апреля 2014 года на совместной научной конференции отделения химиотерапии гемобластозов НИИ ДОГ, отделения реанимации и интенсивной терапии № 2 (трансплантации костного мозга) НИИ ДОГ, отдела общей онкологии НИИ ДОГ, кафедры детской онкологии РМАПО, научно – консультативного отделения НИИ ДОГ, отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО, отделения нейрохирургии (онкологии) НИИ КО. По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 2 статьи опубликованы в журналах, рекомендованы ВАК МОН РФ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 103 страницах машинописного тексат, содержит 26 рисунков, 17 таблиц. Состоит из глав «Введение», «Обзор литературы», «Характеристика пациентов, методы исследования и лечения», «Результаты собственных исследований», «Результаты лечения МБ у детей старше трех лет», «Заключение», «Выводы», «Приложения», «Список литературы». Список литературы содержит 84 литературных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика пациентов, методов исследования и лечения С августа 2007 по декабрь 2012 в исследование было включено 30 детей с подтвержденным диагнозом МБ. Этап хирургического лечения проводился в ИНХ им.

Н.Н. Бурденко, этап мобилизации и сбора аутоПСКК у всех пациентов проводился в НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Этап ВДХТ проводился отделе химиотерапии и трансплантации костного мозга НИИ ДОГ РОНЦ (n=22) и в отделении нейроонкологии научно – практического центра медицинской помощи детям с пороками развития черепно – лицевой области (n=8). Морфологический диагноз устанавливался на основании заключения отделения патоморфологии НИИ нейрохирургии им. Н.Н.

Бурденко и из отделения патоморфологии опухолей человека РОНЦ им. Н.Н. Блохина.

Наблюдаемые пациенты были в возрасте от 3 до 18 лет, средний возраст составил 10,8 лет. Из них мальчиков было 17 (56,7%), девочек – 13 (43,3%). Мальчики болеют МБ чаще девочек, в соотношении 1,3:1.

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на группы риска согласно следующим критериям:

Критерии включения в группу среднего риска: (соблюдение всех критериев)

1. Отсутствие остаточной опухоли после хирургического лечения или остаточная опухоль менее 1,5 см2, по данным МРТ исследования головного и спинного мозга с контрастным усилением, проведенным после хирургического лечения и;

2. Отсутствие лептоменингеального распространения, подтвержденное МРТ исследованием и;

3. Отсутствие опухолевых клеток в спинномозговой жидкости, по результатам цитологического исследования.

Критерии включения в группу высокого риска: (один из критериев)

1. Остаточная опухоль более 1,5 см2, подтвержденная МРТ исследованием головного и спинного мозга с контрастным усилением, проведенным после хирургического лечения или;

2. Наличие признаков лептоменингеального распространения, подтвержденное МРТ исследованием или;

3. Наличие опухолевых клеток в СМЖ, по результатам цитологического исследования или;

4. Анапластическая/крупноклеточная МБ, по данным гистологического исследования.

Согласно представленным критериям в группу среднего риска было включено – 14 пациентов (46,7%), в группу высокого риска – 16 пациентов (53,3%). Количество детей без метастатического распространения (M0) составило 20 (66,6%) человек, а детей с метастатическим распространением (М1) - 10 (33,3%) человек. По радикальности проведенного хирургического лечения, согласно результатам послеоперационного МРТ исследования, в группу с радикально удаленной опухолью (R0) было включено 19 (63,3%) ребенка, а в группу с остаточной опухолью (R1) – 11 (36,7%) детей. По морфологическому типу МБ пациенты распределились следующим образом: самым частым вариантом МБ является классическая МБ (n = 26; 86,7%), также было три ребенка с анапластической/крупноклеточной МБ (10%) и один с десмопластической МБ (3,3%). Подробная характеристика пациентов представлена в таблице 1.

–  –  –

На первом этапе всем больным, включенным в исследование, проводилось хирургическое лечение, далее после определения группы риска, проводилась мобилизация и сбор аутоПСКК, после чего все дети получали риск – адаптированную лучевую терапию и 4 курса ВДХТ с поддержкой аутоПСКК. (Рисунок 1) Рисунок 1: Общая схема программы МГДН – МБ 2008 (КСО – краниоспинальное облучение, ЛТ – лучевая терапия, ЗЧЯ – задняя черепная ямка) Мобилизация ПСКК проводилась гранулоцитарным колониестимулирующим фактором в дозе 5 мкг/кг/сут 1, 2, 3 день и 10 мкг/кг/сут на 4 день, сбор ПСКК проводился на 5 – е сутки на сепараторе Cobe SPECTRA Apheresis system. Количество ПСКК определялось по содержанию CD34+ в сепарате. Полученный материал разделялся на 4 части и хранился в централизованном банке костного мозга РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Среднее количество CD 34+ составило 1,2*106/кг/курс (0,2*106/кг/курс - 2,8*106/кг/курс).

Этап ВДХТ начинался через 6 недель после окончания риск – адаптированной ЛТ.

Всем детям, включенным в программу, проводилось 4 курса ВДХТ по следующей схеме:

День -4: винкристин 1мг/м2 в/в струйно, цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно в виде 6 часовой инфузии.

День -3: Циклофосфан 2000 мг/м2 в/в капельно в виде часовой инфузии День -2: Циклофосфан 2000 мг/м2 в/в капельно в виде часовой инфузии День -1: Гидратация 3000 мл/м2 День 0: Трансплантация аутологичных ПСКК День +1: Г-КСФ (Граноцит®): 5 мкг/кг в/в струйно, до достижения абсолютного количества нейтрофилов 2000 в мкл. и два последующих дня День +6: винкристин 1 мг/м2 в/в стр Результьатаы Токсичность Из всех 30 детей, включенных в исследование у 27 удалось провести все 4 запланированных курса ВДХТ. У одного пациента, в связи с длительным периодом восстановления костного мозга (более 30 дней) после третьего курса и учитывая отсутствие признаков заболевания по результатам контрольных МРТ, было решено не проводить 4 курс. В настоящее время пациент жив без признаков рецидива заболевания.

Один пациент погиб после 1 курса от Pseudomonas aeruginosa ассоциированного сепсиса на фоне глубокой аплазии костного мозга на 14 сутки от трансфузии ПСКК. Один пациент погиб после окончания 4 курса ВДХТ от сепсиса, вызванного дрожжеподобными грибками рода Candida. У данного пациента был достигнут полный ответ. У еще одного больного на фоне проведения 2 курса развилась острая почечная недостаточность с развитием уремической энцефалопатии, в связи с чем, было решено прекратить проведение ВДХТ. На момент обработки материала пациент жив без признаков рецидива заболевания. В общей сложности, пациентам, включенным в исследование было проведено 114 курсов ВДХТ с поддержкой аутоПСКК. Средняя продолжительность курса составила 29 дней (25,9 – 49 дней).

Гематологическая токсичность IV степени отмечалась у всех пациентов после каждого курса ВДХТ, тем не менее, фебрильная нейтропения, требовавшая назначения противомикробной терапии отмечалась в 83,3% случаев. Частота развития фебрильной нейтропении не увеличивалась в зависимости от курса. Гемотрансфузионная терапия проводилась практически у всех пациентов, трансфузии тромбоконцентрата, в связи с тромбоцитопенией менее 20*109/л, проводилась у 86% больных; трансфузия эритроцитарной массы, в связи с анемией менее 75 г/л, проводилась у 87% больных.

Среднее количество трансфузий тромбоконцентрата на курс составило 2, трансфузию эритроцитарной массы требовали более 75% пациентов.

Кроме гематологической токсичности у пациентов, на фоне проведения терапии отмечались такие осложнения как: желудочно-кишечная токсичность, печеночная токсичность, почечная токсичность, ототоксичность. Частота развития осложнений представлена на рисунке 2. (Рис. 2)

–  –  –

Следует подчеркнуть, что описанные осложнений не влияли на соблюдение интервалов между проводимыми курсами ВДХТ и не являлись основанием для снижения дозы вводимых химиопрепаратов.

Осложнения инфекционного характера отмечались у всех пациентов, получивших ВДХТ, наиболее частым проявлением инфекционного синдрома была фебрильная нейтропения, которая встречалась у 83,3 % больных (Рис. 3) Рис. 3: Частота инфекционных осложнения у пациентов на фоне ВДХТ Восстановление кроветворения Все пациентам на “нулевые” сутки режима ВДХТ проводилась трансфузия аутологичных ПСКК. На день +1, с целью стимуляции костного мозга, назначался гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) (Граноцит, Лейкостим, Теваграстим) в дозе 5 мкг/кг однократно в сутки. ГКСФ вводились до дня достижения абсолютного количества нейтрофилов до 2*109/л и два последующих дня. В нашем исследовании выявлена стойкая зависимость длительности аплазии от количества переливаемых CD34+ клеток. При количестве CD 34+ менее 1*106/кг длительность аплазии была более 10 суток (p = 0,003), что может быть причиной развития тяжелых инфекционных осложнений. (Таблица 2) Таблица 2. Зависимость длительности аплазии и сроков восстановления костного мозга от количества CD 34+ клеток/курс

–  –  –

Оценка эффективности программы терапии проводилась через месяц после окончания курса лучевой терапии, после 2 курса ПХТ и после окончания всей программы лечения.

Эффективность проводимого лечения оценивалась двумя методами:

1. МРТ исследование головного и спинного мозга с контрастным усилением после ЛТ и 2 курсов ПХТ, и через 1 месяц после окончания лечения

2. Цитологическое исследование ликвора после ЛТ, после 2 курсов ПХТ Объективная эффективность программы лечения составила 80%.

Из 15 пациентов, у которых имелись достоверные признаки остаточной опухоли и/или метастатического распространения, полного ответа, после проведения курса риск – адаптированной ЛТ, полного ответа удалось достичь у 6 пациентов.

При оценке эффективности 4 курсов ВДХТ, у 9 пациентов, с признаками остаточной опухоли и/или метастатического поражения, полный ответ был достигнут еще у 6 детей.

После проведения всей программы терапии, удалось достичь у 12 человек, у трех оставшихся больных, после окончания программы лечения, имелись признаки остаточной опухоли. (Таблица 3)

–  –  –

У 15 пациентов, после проведения хирургического лечения признаков остаточной опухоли и метастатического поражения не было отмечено. Из них 14 детей были включены в группу среднего риска (13 с классической МБ и 1 с десмопластической МБ) и 1 ребенок с анапластической/крупноклеточной МБ был включен в группу высокого риска. Во время нахождения на этапах ЛТ и ВДХТ ни у одного из этих пациентов не было зарегистрировано прогрессирования заболевания.

ВЫЖИВАЕМОСТЬ

В общей группе пациентов, включенных в исследование уровень 5 – летней БРВ составил 67,9±9,9%, при среднем периоде наблюдения во всей группе 59,7±5,3 месяцев.

(Рис. 4)

–  –  –

Пятилетняя ОВ в общей группе пациентов, получивших лечение по программе МГДН – МБ 2008, составила 79,4±7,5%. Средний период наблюдения составил 65,4±4,9 мес.

(Рис. 5) Такой уровень ОВ в общей группе обусловлен тем, что трое из восьми пациентов, у которых развился рецидив заболевания после окончания терапии, в настоящее время живут без признаков заболевания после проведения противорецидивного лечения.

–  –  –

При подсчете 5 - летней БРВ в зависимости от группы риска, были получены следующие результаты: в группе среднего риска 5 – летняя БРВ составила 78,6±11%, при среднем периоде наблюдения 66,0±6,6 месяцев, тогда как в группе высокого риска этот показатель составляет 53,0±17,9%, при среднем периоде наблюдения 46,3±5,8 месяцев.

В связи с достаточно маленьким количеством пациентов в каждой группе, говорить о достоверности результатов нельзя (p = 0,39), но очевиден более благоприятный исход у детей из группы среднего риска. (Рис. 6) Рис.6: 5 – летняя БРВ в зависимости от группы риска В то же время, при подсчете 5 – летней ОВ в зависимости от группы риска, получены следующие результаты: в группе среднего риска 5 – летняя ОВ составила 91,7±8,0%, при среднем периоде наблюдения 74,1±4,6 месяцев, в группе высокого риска 5 – летняя ОВ составила 68,8±11,6%, при среднем периоде наблюдения 46,8±6,0 месяцев. (p =0,1). (Рис.

7)

Рис. 7: 5 – летняя ОВ в зависимости от группы риска

По результатам исследования видно, что у детей с остаточной опухолью размерами более 1,5 см2, прогноз выживаемости значительно хуже, по сравнению с тотально удаленными опухолями. В группе пациентов без остаточной опухоли (R0) 5 – летняя БРВ составила 78,9±8,9%, при среднем периоде наблюдения 65,8±5,8 месяцев, тогда как 5 – летняя БРВ в группе с остаточной опухолью (R1) составила 43,2±20,8%, при среднем периоде наблюдения 43,7±6,9 месяцев, (p =0,25). (Рис. 8) При расчете 5 – летней ОВ, в зависимости от размера остаточной опухоли, были получены следующие результаты: в группе без остаточной опухоли (R0) 5 – летняя ОВ составила 88,8±7,5%, средний период наблюдения в этой группе составил 71,9±4,6 месяцев, в группе с остаточной опухоль более 1,5 см2 (R1) ОВ составила 63,6±14,5%, при среднем периоде наблюдения 44,1±7,5 месяцев (p = 0,083). (Рис. 9) Рис. 8: 5 – летняя БРВ в зависимости от размера остаточной опухоли.

Рис. 9: 5 – летняя ОВ в зависимости от размера остаточной опухоли.

В группе без метастатического распространения (M0) уровень 5 – летней БРВ составил 69,9±11,8%, при средней продолжительности наблюдения 63,4±5,9 месяца. В группе больных с признаками метастатического распространения 5 – летняя БРВ составила 66,7±15,7%, при средней продолжительности наблюдения 46,7±7,7 месяцев (p = 0,52).

(Рис. 10) Рис. 10: 5 – летняя БРВ в зависимости от наличия метастазов При расчете ОВ по данному прогностическому фактору, были получены следующие результаты. (Рис. 11) Из графика мы видим, что 5 – летняя ОВ в зависимости метастатического поражения в группе без метастазов составила 89,4±7,1%, при средней продолжительности наблюдения 72,2±4,5 месяца. Тогда как в группе с наличием метастатического поражения 5 – летняя ОВ составила 60,0±15,5%, при средней продолжительности наблюдения 42,6±7,9 месяца (p = 0,05).

Рис. 11: 5 – летняя ОВ в зависимости от наличия метастазов

В нашем исследовании, в связи с малым количеством больных расчет и анализ 5 – летней БРВ и ОВ в зависимости от сочетания факторов неблагоприятного прогноза не представляется возможным.

Таким образом, проведя анализ 5 – летней БРВ и ОВ в нашем исследовании, можно сделать вывод, что предлагаемая нами программа лечения детей старше трех лет с МБ, показывает сравнимые с мировыми данными результаты. Тем не менее, уровень выживаемости в группе пациентов с наличием остаточной опухоли больших размеров и наличием метастатического поражения оболочек спинного и/или головного мозга остается низкой и требует новых принципов подхода к лечению пациентов из неблагоприятной группы.

Итак, при проведении данной программы, мы получили следующие результаты: 5 – летняя БРВ у пациентов средней группы риска составила 78,6±11,0%, что сопоставимо с результатами различных зарубежных исследований, тем не менее, у пациентов группы высокого риска уровень 5 – летней БРВ составил 53,0±17,9%, что достаточно низко и требует дальнейшей оптимизации программ терапии для пациентов группы высокого риска с учетом новых знаний о молекулярно – биологических особенностях МБ

ВЫВОДЫ

1. Программа терапии МГДН – МБ 2008, обладает высокой эффективностью, частота объективных ответов после проведения всей программы, у детей с измеряемой остаточной опухолью, составила 80%.

2. 5 – летняя БРВ и ОВ во всей группе пациентов составила 67,9±9,9% и 79,4±7,5%;

в группе среднего риска – 78,6% и 91,7%; в группе высокого риска – 53,3% и 68,8% соответственно.

3. Достоверно показано, что минимальное количество CD34+ клеток на курс, необходимых для обеспечения своевременного восстановления костного мозга и снижения рисков развития тяжелых осложнений, должно быть не менее 1*106/кг/курс

4. Токсичность проводимой программы является приемлемой, основным видом токсичности являлась гематологическая токсичность IV степени, которая отмечалась у 100% больных. Также значительную долю осложнений занимают инфекционные осложнения II – III степени (70%). Терапевтическая летальность от осложнений составила 6,6%.

5. Размер остаточной опухоли является важным прогностическим фактором. В группе детей с остаточной опухолью (R1) 5 – летняя БРВ составила 65,8%, что ниже по сравнению с группой детей без признаков остаточной опухоли (R0), где уровень 5 – летней БРВ составил 78,9%.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

Статьи в журналах, рекомендованных ВАК:

1. М.С. Ласков, С.С. Бабелян, М.Я. Янкелевич, А.В. Попа, М.С. Бударин, И.С.

Долгополов, Д.М. Мхеидзе, Е.В. Михайлова, И.В. Глеков, Е.М. Тарасова, Б.В.

Холодов, О.В. Климчук, О.И. Щербенко, С.К. Горелышев, Е.А. Хухлаева, Л.В.

Шишкина, Г.Л.

Менткевич Переносимость и эффективность лечения детей с медуллобластомой старше трех лет по протоколу МГДН – МБ 2008:

предварительные результаты. / Детская онкология. – 2011. - №1. – С. 3 – 7

2. С.С. Бабелян, Н.Н. Субботина, И.С. Долгополов, С.К. Горелышев, Г.Л.

Менткевич, В.К. Бяршинов, Р.И. Пименов Высокодозная химиотерапия с поддержкой периферическими стволовыми клетками крови в лечении медуллобластомы у детей старше 3 лет: результаты собственного исследования. / Современная онкология. – 2014. - №1. – С. 60 – 64.

Тезисы научных конференций:

1. Babelyan S. High-dose chemotherapy after radiation therapy in children with medulloblastoma and SPNET older than 3 years of age: pilot experience of Moscow neuro-oncology cooperative group. / Babelyan S., Laskov M., Budarin M., Pimenov R., Mentkevich G., Yankelevich M., Dologopolov I., Boyarshinov V., Bondarenko Yu., Mikhailova E., Klimchuk O., Kholodov B., Tarasova E., Gorelyshev S., Ozerov S., Shishkina L. // 43rd congress of the International Society of Paediatric oncology (SIOP), 2011, pp. 811

2. Бабелян С.С. Высокодозная химиотерапия с поддержкой периферическими стволовыми клетками у детей старше трех лет с медуллобластомой / Бабелян С.С., Ласков М.С., Бударин М.А., Долгополов И.С., Пименов Р.И., Бояршинов В.К., Мхеидзе Д.М., Менткевич Г.Л., Горелышев С.К., Холодов Б.В., Тарасова Е.М., Озеров С.С., Шишкина Л.В., Хухлаева Е.А., Матуев К.Б., Климчук О.И. // X Московская Ассамблея «Здоровье столицы». 15—16 декабря 2011 г. Москва.

3. Babelyan S. High–dose chemotherapy with Hematopoietic stem cell rescue in children older than 3 year with medulloblastoma: results of single institution trial / Babelyan S., Dolgopolov I., Pimenov R., Mentkevich G., Gorelishev S. and Laskov M. // The 16th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology (ISPNO) in conjunction with the 8th St. Jude-VIVA Forum, 2014, pp. i88.




Похожие работы:

«С Е Р И Я _ _ У Ч Е Н Ы Е У Н И В Е Р С И Т Блиничев Е Валерьян Николаевич Т А Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Ивановский государственный химико-технологический университет Серия «Ученые университета» Валерьян Николаевич Блиничев Библиографический указатель Иваново 2007 УДК 016 : 66.02 ББК 91.9 : 35.11 Б 694 Составитель: Н. Б. Романова Под ред. В. В. Ганюшкиной Валерьян Николаевич Блиничев: библиограф. указ....»

«2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессианального образования Саратовский государственный аграрный университет имени Н.И. Вавилова РЕФЕРАТ «История и философия науки» Тема : « Теория питания растений.Учение О. Тэера, Ю.Либиха,Ж.Б. Буссенго, Г. Гельригеля.»Аспирант: Прохоров С.А.Научный руководитель: Д.с-х наук Еськов И.Д. Рецензент: Саратов 2015 г. Содержание Введение 1. Учение О. Тэера о питании растений 2. Минеральная теория питания растений...»

«УДК 631.48 ПОКАЗАТЕЛИ ЗАКРЕПЛЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ И МЕТАЛЛОИДОВ В ПОЧВАХ СРЕДНЕГО ПРЕДУРАЛЬЯ Ю. Н. Водяницкий Почвенный институт им. В.В. Докучаева РАСХН Для геохимической характеристики почв предложены два новых показателя. Контрастность кислотно-щелочного барьера предлагается определять из выражения: h(Н) = рН/l (где l – расстояние между соседними разрезами в геохимической катене) при превышении критического уровня |h(Н)| 0.002 рН/м, контрастность редокс барьера – из выражения: h(е) = ре/l...»

«2155770o3.fm Page 3 Wednesday, May 29, 2013 3:27 PM Предисловие Данное пособие содержит примерное тематическое планирование учебного материала, поурочные разработки и методические рекомендации к подавляющему большинству уроков курса органической химии базового уровня, а также методологию рубежных контрольных работ. Курс органической химии базового уровня рассчитан на 1 ч в неделю или на один год обучения по 2 ч в неделю. Следует подчеркнуть, что отобранное для базового уровня обучение...»

«Алхимия духа Великая Книга управления миром УДК 133.4 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть ББК 86.41 воспроизведена в какой бы то ни было форме П17 без письменного разрешения владельцев авторских прав. Папюс. П17 Практическая магия. Великая Книга управления миром / Папюс. — Москва : АСТ, 2015. — 639 с.: ил. (Алхимия духа). ISBN 978-5-17-087540-5 Вы держите в руках классический учебник магии одного из известнейших астрологов и оккультистов прошлого века, великого...»

«Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Коми научного центра УрО РАН БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ 2006 – 2011 гг. Сыктывкар 2012 УДК 016:54 Библиографический указатель (2006 – 2011 гг.) / ФГБУН Институт химии Коми НЦ УрО РАН. – Сыктывкар, 2012. – 168 с. Представлены библиографические сведения (2006 – 2011 гг.) о публикациях сотрудников Института химии Коми НЦ УрО РАН. Издание призвано информировать ученых и специалистов об основных направлениях научной деятельности...»

«С Е Р И Я З О Л О Т О Й Ф О Н Д Х И М Т ГОРШКОВ Е Владимир Константинович Х А Министерство образования и науки Российской Федерации Ивановский государственный химико-технологический университет Серия «Золотой фонд Химтеха» Горшков Владимир Константинович (1935 – 2010) Биобиблиографический указатель Иваново УДК [016 : 929] : 667.6 ББК 91.9 : 24я 434 Г 70 Составители: П. Б. Разговоров, В. В. Ганюшкина Под общ. ред. В. В. Ганюшкиной Руководитель проекта член-корреспондент РАН О. И. Койфман Горшков...»

«Где найти Магические квадраты первый столбец 9 Магические квадраты первый столбец 9 4 5 Магические квадраты первый столбец 9 4 5: Химическое загрязнение среды промышленностью _ 3Введение в экологию и природопользование _ 2Химическое загрязнение среды промышленностью 1Экологический факультет 1Очное отделение 113 группа 1Иванов Дмитрий Александрович 3printwork by 3Р.B.S.-2_ 2План реферата 1. Вступление 2. Химическое загрязнение атмосферы Магические квадрат первый столбец 9 4 5) Основные...»

«Белорусский государственный университет УТВЕРЖДАЮ Декан химического факультета БГУ Д.В. Свиридов «»_ 2011 г. № УД-/баз. СТРОЕНИЕ И СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Учебная программа для специальности 1-31 05 01 Химия (по направлениям) по направлению специальности 1-31 05 01-01 Химия (научно-производственная деятельность) СОСТАВИТЕЛИ: Шишонок Маргарита Валентиновна, доцент кафедры высокомолекулярных соединений Белорусского государственного университета, кандидат химических...»

«УДК 556 [470.325] ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ВОДЫ В ТРАНСГРАНИЧНОМ СТВОРЕ РЕКИ СЕВЕРСКИЙ ДОНЕЦ Петина М.А.1, Новикова Ю.И.1 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ») Белгород, Россия (308015, г. Белгород, ул. Победы, 85); е-mail: petina_m@bsu.edu.ru В статье рассмотрены природные и антропогенные факторы, определяющие качество воды в трансграничном створе...»

«решает проблемы кожи головы и волос NATURAL + PURE естественная чистая Гармония натуральности и чиcтоты Сочетание натуральных растительных экстрактов и уникальных инновационных технологий дерматологической индустрии Индивидуальность и знания Объединив колоссальный опыт, знания и таинства древних рецептур, с учетом новейших технологий, доктор медицины, био-химик Иво Донатти и топ-стилист Лоренцо Фиорини создали в Болонье (Италия) в 2001 году компанию NAPURA и уникальные продукты, оказывающие не...»

«Пенкина Юлия Александровна Микрокапсулирование озонидов триглицеридов ненасыщенных карбоновых кислот методом сложной коацервации 02.00.11 коллоидная химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук Москва – 2011 Работа выполнена на кафедре коллоидной химии Российского химикотехнологического университета им. Д. И. Менделеева Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент Ким Виссарион Евгеньевич Официальные оппоненты: доктор...»

«Шаблон «Визитной карточки» проекта Автор проекта Фамилия, имя, Рева Дарья Александровна, Шабалина Ольга Андреевна, Алиев отчество Натик Керимович РК, г. Сыктывкар Город, область название Сыктывкарский Государственный Университет Номер, школы Описание проекта Название темы вашего учебного проекта Сновидения Краткое содержание проекта Предлагаемый проект может быть реализован в рамках систематизации и расширения знаний по теме «сновидения». В ходе реализации данного проекта у учащихся формируется...»

«УДК 661.872 Д.А. ГОЛОВКО, канд. хим. наук, доц., УГХТУ, Днепропетровск ОСОБЕННОСТИ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОГО ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРОВ ФЕРРАТА(VI) НАТРИЯ ИЗ ВТОРИЧНОГО СЫРЬЯ В статье рассмотрены особенности электросинтеза феррата(VI) натрия в концентрированных щелочных растворах из вторичного железосодержащего сырья. Показано, что присутствие в анодном материале защитных покрытий из Zn, Sn и Cr приводит к загрязнению электролита их растворимыми соединениями. Сформулированы практические рекомендации для...»

«В.Н.Глазков МФТИ, 2014 Изотопная датировка. В этом файле представлены краткие сведения по методам изотопной датировки (радиоуглеродный анализ, изотопная датировка в геологии). Сведения изложены на почти качественном уровне, в расчёие на создание общего представления о надёжности и применимости этих методов для получения данных. За подробной информацией рекомендуется обратиться к специализированной литературе. Достаточно подробным источником являются лекции Ю.А.Костицына (геологический факультет...»







 
2016 www.os.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Научные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.