WWW.OS.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Научные публикации
 


«Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин-альдос ...»

На правах рукописи

ПОЛИКАРПОВА

Татьяна Сергеевна

Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени:

влияние полиморфизма генов и параметров

ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина.

14.01.04 – внутренние болезни

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2010

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов».

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Огурцов Павел Петрович кафедры факультетской терапии, РУДН Доктор медицинских наук, профессор, Кобалава Жанна Давидовна заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней, РУДН

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Буеверов Алексей Олегович старший научный сотрудник научной группы при кафедре пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова»

Доктор медицинских наук, профессор Чельцов Виктор Владимирович кафедры общей и клинической фармакологии, РУДН



Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

Защита состоится 24 июня 2010г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 в РУДН по адресу: 117292, г.Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ №64.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке РУДН по адресу:

117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан 21 мая 2010г.

И.о. учёного секретаря диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Г.К.

Актуальность проблемы Наблюдающийся в последние годы рост заболеваемости циррозами печени, приводящий к стойкой утрате трудоспособности активной части населения [Хазанов А.И. 2006, Maier К.-P. 2004], изменению социального статуса больных и ухудшению качества их жизни определяет медико-социальную значимость проблемы. Цирроз печени входит в число шести основных причин смерти в экономически развитых странах у лиц в возрасте 35–64 лет [Fisher N.C. 2002].

Одной из причин смерти при циррозе печени является гепаторенальный синдром (ГРС), особенно тяжело протекающий на фоне алкогольного поражения печени [Тареева И.Е. 2000]. Этанол опасен и как прямой гепатотоксичный агент, и как инициатор оксидативного стресса, цитокиновой атаки и иммунного воспаления в печени. На фоне такой яркой картины основного заболевания ГРС имеет быстропрогрессирующее течение и очень высокую летальность [Esrailian E. 2005].

Представления о гистологической структуре почек при ГРС варьируют от минимальных изменений до острого канальцевого некроза [Dagher L. 2001, Sherlock S. 2002].

В настоящее время патогенез ГРС представляется не до конца изученным.

Известно, что при ГРС происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – одной из основных вазоконстрикторных систем организма [Arroyo V. 1979, Gines A.1993]. В связи с этим, актуальной проблемой является изучение генетических механизмов, регулирующих синтез компонентов РААС.

Работы по исследованию ассоциации полиморфизмов генов РААС с развитием осложнений алкогольного цирроза печени единичны [Русакова О.С. 2005, Wu X.X.

2005].

Единственным эффективным методом лечения ГРС является трансплантация печени, проведение которой способствует полному восстановлению функции почек [Gonwa T.A. 1995]. Критически важным моментом является выработка тактики терапии, цель которой – подготовка пациента к трансплантации печени [Wong L.P.

2005]. За рубежом в качестве первой линии терапии ГРС рекомендована комбинация вазопрессора терлипрессина и высоких доз альбумина [International Club of Ascites 2005]. Однако эффективность каждого из этих препаратов в отдельности требует дальнейшего изучения [Martin-Llahi M. 2008, Neri S. 2008, Umgelter А. 2008]. В России доступность к такой терапии ограничена.

Ряд авторов для лечения ГРС предлагают использование более доступного препарата допамина, в почечных дозах оказывающего вазоконстрикторный эффект [Маммаев С.Н. 2002, Пиманов С.И. 2008, Mukherjee S. 2008], однако влияние его на выживаемость неизвестно.

Все выше изложенное свидетельствует об актуальности рассматриваемой проблемы и целесообразности углубленного изучения клиники, диагностики, патогенеза и подходов к терапии ГРС на фоне алкогольного цирроза печени (АЦП).

Своеобразный механизм развития ГРС и высокая летальность, связанная с ним, послужили основанием для проведения данной работы.

явилось изучение клиникоЦелью настоящего исследования морфологических и генетических особенностей ГРС на фоне алкогольного цирроза печени и оценка эффективности его терапии альбумином и вазопрессорами.

Предполагается решить следующие основные задачи:

1. Изучить частоту развития ГРС у больных с АЦП.

2. Описать клиническую картину ГРС на фоне АЦП.





3. Изучить гистологическое строение почек при ГРС на фоне АЦП.

4. Установить ассоциацию полиморфизма генов РААС (гена ангиотензиногена Т174М и гена АПФ I/D) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

5. Установить ассоциацию параметров РААС (ренина и альдостерона) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

6. Оценить эффективность терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.

7. Оценить эффективность терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП и комбинацией высокие дозы альбумина+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбумина+плацебо.

Научная новизна:

Установлена частота развития ГРС на фоне АЦП.

Описана клинико-лабораторная картина при ГРС на фоне АЦП.

Описана гистологическая картина изменений в почках при ГРС на фоне АЦП.

Впервые определена роль полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М в развитии ГРС при АЦП.

Впервые проведен анализ терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.

Впервые проведен анализ терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении c рутинной терапией АЦП; проведен анализ комбинированной терапии ГРС при АЦП высокие дозы альбумина+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбумина+плацебо.

Внедрение в практику. Результаты, полученные в исследовании, используются в терапии пациентов с ГРС в скоропомощной больнице №64.

Полученные в ходе исследования результаты использованы для разработки нового алгоритма клинического ведения пациентов с ГРС на фоне АЦП. Подготовлены и утверждены научным советом РАМН по наркологии методические рекомендации МЗСР РФ «Гепаторенальный синдром при циррозах печени: факторы риска, предупреждение и лечение». Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии медицинского факультета РУДН.

Апробация работы состоялась 17 февраля 2010г. на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры факультетской терапии РУДН с участием врачей ГКБ №64 г.Москвы и сотрудников Национального научного центра наркологии МЗСР РФ. Материалы диссертации представлены на Российской конференции «Гепатология сегодня» (2009).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости алкогольными циррозами печени и их тяжелым осложнением – ГРС.

2. ГРС развивается на фоне выраженной портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности.

3. Морфологические изменения в почках при ГРС на фоне АЦП представлены сочетанием алкогольного и ишемического поражения.

4. Полиморфизм гена ангиотензиногена Т174М ассоциирован с риском формирования ГРС на фоне АЦП, в том числе в более раннем возрасте. Нет взаимосвязи полиморфизма гена АПФ I/D с течением и исходом ГРС при АЦП.

5. Не установлено взаимосвязи уровней ренина и альдостерона с течением и исходом ГРС.

6. Добавление допамина к рутинной терапии АЦП улучшает 5-дневную выживаемость пациентов с ГРС.

7. Терапия высокими дозами альбумина способствует регрессу ГРС и улучшает двухнедельную выживаемость при ГРС на фоне АЦП. Совместное применение высоких доз альбумина и терлипрессина приводит к более выраженному снижению креатинина.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 30 рисунков. Указатель литературы включает 52 отечественных и 189 зарубежных источников.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Ретроспективное (61%) и проспективное (39%) исследование 818 случаев АЦП у пациентов, находившихся на стационарном лечении в терапевтических отделениях ГКБ№64 с 01.01.04 до 31.12.09гг., позволило оценить частоту развития и описать клиническую картину ГРС у 73 больных.

Алкогольный генез цирроза печени устанавливался на основании данных анамнеза (злоупотребление алкоголем, госпитализация после очередного алкогольного эксцесса) и исключении других причин поражения печени, подтверждался наличием объективных физических (контрактура Дюпюитрена, гепатомегалия, «гигантский паротит», тремор, «facies alcoholica») и лабораторных (увеличение среднего объема эритроцитов, увеличение активности гаммаглютамил-транспептидазы) признаков хронической алкогольной интоксикации.

ГРС диагностировался, согласно диагностическим критериям

Международного Клуба Асцита [International Club of Ascites 2005]:

1. Цирроз печени с асцитом.

2. Уровень сывороточного креатинина более 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл).

3. Отсутствие нормализации содержания сывороточного креатинина (до уровня менее 133 мкмоль/л) спустя 2 дня, как минимум, после отмены диуретиков и восполнения объема циркулирующей крови альбумином в дозе 1 г/кг массы тела, максимально 100 г/сутки.

4. Отсутствие шока.

5. Отсутствие текущего или недавнего использования нефротоксических лекарств.

6. Отсутствие каких-либо паренхиматозных заболеваний почек, проявляющихся протеинурией более 500 мг/сутки, микрогематурией до 50 эритроцитов в поле зрения и/или изменением почек при ультразвуковом исследовании (УЗИ).

В ходе исследования проводилась оценка клинического состояния больных с использованием общих методов (расспрос, осмотр, физическое обследование).

Всем больным еженедельно исследовали параметры общего анализа крови, общего анализа утренней мочи, биохимического анализа крови, коагулограммы. С целью избежания интерференции с билирубином, имеющей место у пациентов с высокой билирубинемией, креатинин сыворотки определялся кинетическим методом с помощью диагностического ферментативного биреактива фирмы DiaSys «Креатинин PAP FS» с парааминоантипирином.

Оценка тяжести заболевания проводилась:

1. по шкале MELD: MELD = 9,6 * ln (креатинин, мг/дл) + 3,8 * ln (билирубин, мг/дл) + 11,2 * ln (МНО) + 6,4;

2. по шкале Чайлда-Таркотта-Пью с учетом наличия или отсутствия энцефалопатии и асцита, уровня альбумина, билирубина сыворотки и протромбинового индекса (класс A: 5–6 баллов; B: 7–9 баллов; C: 10–15 баллов).

Всем больным проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), ультразвуковое исследование брюшной полости, почек, рентгенография грудной клетки, электрокардиография по стандартным протоколам.

Аутопсия больных, скончавшихся на фоне клинической картины ГРС, проводилась по стандартной методике со срединным разрезом, изучение гистологических изменений в почках проводилось 37 больным.

Молекулярно-генетический анализ РААС (ген ангиотензиногена Т174М и ген АПФ I/D) проводился 35 пациентам с ГРС на фоне АЦП. В группу контроля входили 35 пациентов с АЦП и портальной гипертензией без ГРС. Производилось выделение матриц дезоксирибонуклеиновой кислоты из периферической крови.

Идентификация генотипов ангиотензиногена Т174М и АПФ I/D проводилась по стандартным протоколам методом полимеразной цепной реакции с горячим стартом с использованием многоканального амплификатора PCR Express фирмы HYBAID (Великобритания), в случае определения генотипа гена ангиотензиногена Т174М – после обработки продукта амплификации рестриктазой NCO I. Детекцию генотипов производили при помощи электрофореза при 250В в 10% полиакриламидном геле в трисацетатном буфере с последующей окраской бромистым этидием при использовании транслюминаторной системы DESAGA (ФРГ).

Определение ренина и альдостерона в плазме утренней крови, взятой у пациентов натощак, проводилось 22 пациентам.

Сравнительный анализ терапии ГРС на фоне алкогольного цирроза печени проводился в параллельных группах:

– в открытом исследовании изучена эффективность терапии ГРС при АЦП допамином в сравнении с рутинной терапией цирроза печени;

– в открытом исследовании изучена эффективность терапии ГРС при АЦП высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией цирроза печени;

– в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучена эффективность лечения пациентов с ГРС на фоне АЦП комбинацией терлипрессин+высокие дозы альбумина в сравнении с плацебо+высокие дозы альбумина.

Критерием эффективности терапии пациентов с ГРС считалось увеличение продолжительности жизни. Дополнительно эффективность терапии оценивалась по снижению уровня креатинина сыворотки.

Статистический анализ проводили при помощи программ "Microsoft Excel" и Statistica 6,0 для Windows. Использована описательная статистика: количественные данные приведены в виде M±m (M – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего значения), при ненормальном распределении представлены также медианы; качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами. Количественные параметры сравнивались в двух несвязанных выборках по критерию Манна-Уитни, в двух связанных – по критерию Вилкоксона, процентные доли – с помощью критерия Фишера. Анализ выживаемости проведен методом Каплана-Майера. Статистически значимыми считали отличия при уровне справедливости нулевой гипотезы p0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

1. Частота развития ГРС при алкогольном циррозе печени.

За 6 лет в терапевтические отделения ГКБ№64 было госпитализировано 818 пациентов с АЦП, из них 117 человек имели признаки почечно-печеночной недостаточности с креатинином сыворотки более 133 мкмоль/л. Из этих 117 пациентов 62% имели гепаторенальный синдром. Среди других причин почечной недостаточности мы наблюдали гиповолемию, геморрагический шок, хирургическую патологию, инфекционно-токсический шок, обострение хронического пиелонефрита (рис. 1).

Из 117 пациентов с почечно-печеночной недостаточностью 44 пациента имели повышение креатинина, но не соответствовали всем критериям диагностики ГРС, 21 человек имел критерии ГРС при поступлении, 52 – развили ГРС в период госпитализации за 1–43 дня, в среднем за 8,94±1,12 (медиана 6,5) дней. Из этих 52 пациентов у 17 больных уровень креатинина при поступлении превышал нормальные значения, но не достигал 133 мкмоль/л. Таким образом, оценить тип ГРС не представлялось возможным у 38 (52,05%) из 73 больных.

Рис. 1. Структура причин поражения почек при АЦП, n=117.

ХИРУРГИЧЕСКАЯ

ПАТОЛОГИЯ 5%

ИНФЕКЦИННОТОКСИЧЕСКИЙ ШОК

5%

ОБОСТРЕНИЕ

ХР.ПИЕЛОНЕФРИТА

5%

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ

ШОК 9% ГИПОВОЛЕМИЯ 13% ГРС 62% За последние 6 лет процент больных с АЦП от общего количества больных, поступивших в терапевтические отделения ГКБ№64, возрос. Частота ГРС у больных с АЦП была постоянной и составляла примерно 10%. Таким образом, возрос и процент больных с ГРС от 0,22% до 0,46% по отношению к общему количеству поступивших больных (рис. 2).

Рис. 2. Процент больных с АЦП и ГРС от общего количества пациентов, поступивших в терапевтические отделения в 2004–2009 гг.

5,00% 4,50% 4,00% 3,50%

–  –  –

2,00% 1,50% 1,00% 0,50% 0,00% Больше всего пациентов с ГРС на фоне АЦП поступает в возрасте 40–64 года. В группу риска по развитию ГРС попадают пациенты с АЦП в возрасте 20–24 (22%) и 75–79 (18%) лет (рис. 3).

Рис. 3. Процент пациентов с ГРС на фоне АЦП в зависимости от возрастной группы, n=73.

25%

–  –  –

2. Клинические особенности ГРС при АЦП.

У 37 (50,68%) пациентов с ГРС поражение печени было выявлено при настоящей госпитализации впервые, у остальных средняя длительность течения АЦП с момента установления диагноза составила 16,25±3,08 (медиана 12) месяцев.

Продолжительность госпитализации, в среднем, составила 14,96±1,65 (медиана 12,5) дней.

В 66 (90,41%) случаях больными, их родственниками или третьими лицами не отрицалось систематическое употребление алкоголя пациентом, в дозе от 0,1 до 2л водки в день. Накануне госпитализации в стационар у 51 (69,86%) пациента имел место алкогольный эксцесс. При поступлении диагноз «острый алкогольный гепатит на фоне АЦП» выставлен 55 (75,34%) пациентам, средний индекс Маддрея у них составил 52,7±6,38 (медиана 52,17) баллов.

Среди обследованных было 45 мужчин (61,64%) и 28 женщин (38,36,9%).

Средний возраст пациентов составил 50,88±1,46 лет.

Потеря мышечной массы и анорексия наблюдались у 35 (47,94%) пациентов, 15 (20,54%) пациентов страдали ожирением.

62 (84,93%) пациента имели желтуху, средний уровень общего билирубина составил 316,69±31,62 мкмоль/л, прямого – 200,09±25,59 мкмоль/л.

У всех больных определялся асцит, периферические отеки имелись у 63 (86,3%) больных, печеночный гидроторакс – у 22 (30,14%) больных.

Пурпура и гематомы на теле, носовые кровотечения и кровотечения из десен имели место у 58 (79,45%) больных. Геморрагический синдром был обусловлен имевшейся у 42 (57,53%) пациентов тромбоцитопенией, средний уровень тромбоцитов у них составил 130,47±8,46*109/л. А также у 70 (95,89%) пациентов был снижен протромбиновый индекс, в среднем до 40,18±1,94%.

72 (98,63) пациентов имели гепатомегалию, 58 (79,45%) – спленомегалию.

Энцефалопатия 3–4 стадии, как правило, носившая смешанный характер (печеночная, алкогольная), наблюдалась у 73 (100%) больных, в 10 (13,69%) случаях мы наблюдали делирий.

У 42 (57,53%) больных на момент развития ГРС имелась гипотония. В среднем, систолическое артериальное давление составило 102,65±2,3мм.рт.ст., диастолическое – 65,33±1,55 (медиана 60) мм.рт.ст. У 58 (79,45%) больных имелась олигурия.

При лабораторном исследовании крови у 56 (76,71%) больных выявлена анемия, средний уровень эритроцитов составил 2,76±0,14*1012/л, гемоглобина – 92,78±4,96 г/л. У 56 (76,71%) пациентов имелся лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, средний уровень лейкоцитов был 15,67±1*109/л, палочкоядерных нейтрофилов – 16,11±1,51%.

При биохимическом исследовании гипоальбуминемия встречалась у 71 (98,63%) больного, средний уровень альбумина составил 20,85±0,75 г/л, общего белка – 62,44±1,32 г/л, холинэстеразы – 2020,12±103,75 ед/л. Средние значения печеночных ферментов находились в пределах: аланиновая аминотрансфераза – 70,64±8,89 (медиана 47,95) ед/л, аспарагиновая аминотрансфераза – 198,33±28,55 (медиана 129,85) ед/л, щелочная фосфатаза – 628,44±108,53 ед/л.

Креатинин сыворотки был, в среднем, 258,64±13,32 (медиана 231) мкмоль/л, мочевина – 19,28±1,27 ммоль/л. Гипонатриемия наблюдалась у 43 (58,9%) больных со средним уровнем натрия 128,56±1,65 (медиана 130) ммоль/л.

При инструментальном обследовании выявлены признаки портальной гипертензии: варикозно расширенные вены пищевода или желудка у 40 (54,79%) больных, расширение воротной вены у всех больных (средний размер воротной вены составил 13,66 ±0,31см).

Наиболее частые клинико-лабораторные проявления алкогольного цирроза печени, осложненного ГРС, представлены на рис. 4.

Рис. 4. Частота клинико-лабораторных симптомов АЦП, осложненного ГРС, n=73.

Потеря мышечной массы*, анорексия Варикозно расширенные в ены пищев ода

–  –  –

0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% *Индекс массы тела20 кг/м2, **Артериальное давление90/50 мм.рт.ст., ***Натрий сыворотки135 ммоль/л, ****Лейкоциты9*109/л, *****Гемоглобин110 г/л, ******Диурез500мл, *******Альбумин34 г/л.

По степени тяжести цирроза печени по классификации Чайлда-ТаркоттаПью 72 пациента имели класс С, один пациент – класс В. 26 (35,62%) пациентов имели максимальный балл по шкале Чайлда-Таркотта-Пью. Средний балл по шкале Чайлда-Таркотта-Пью составил 13,65±0,15 (медиана 14). Большинство пациентов (34%) с ГРС находились в диапазоне 25–34 балла по шкале MELD. Средний балл по шкале MELD составил 27,46±1,04.

При общем анализе утренней мочи средняя относительная плотность составила 1016±0,96. Минимальная протеинурия выявлена у 45 пациентов, средний уровень белка составил 0,15±0,02 (медиана 0,099) г/л.



Неизмененные эритроциты в моче обнаружены у 4 пациентов – до 2-х, у 5 пациентов – 3–5, у 5 пациентов – 8–10, у 3 пациентов – 30–50 в поле зрения при незначительной протеинурии и содержании лейкоцитов не более 5 в поле зрения. У одной пациентки эритроцитурия 30–50 в поле зрения была обусловлена гинекологической патологией, у двоих других при повторном анализе мочи эритроцитурии не было.

Лейкоциты в моче выявлены у 21 человека до 5 в поле зрения. Четыре человека имели изолированную лейкоцитурию 8–10, 5 человек – 15–25 в поле зрения. Троим пациентам с лейкоцитурией 15–25 в поле зрения повторный анализ мочи взять не удалось, на вскрытии у них патологии почек обнаружено не было, у 2-х больных при бактериологическом посеве мочи бактериурии в диагностическом титре не выявлено, в повторном анализе содержание лейкоцитов не превышало 5 в поле зрения.

Таким образом, изменения в моче у всех пациентов не противоречили критериям диагностики ГРС.

При УЗИ почек у одного пациента выявлена аномалия развития в виде одностороннего удвоения почечной лоханки, у одного пациента – синусовые кисты почек. При патологоанатомическом вскрытии у 8 пациентов обнаружены признаки хронического пиелонефрита вне обострения в виде расширения почечных лоханок, у одного пациента признаки мочекаменной болезни, не выявленные при обследовании больного. Все пациенты с вышеуказанной патологией почек, в целом, соответствовали критериям диагностики ГРС.

Из 73 пациентов с ГРС на фоне АЦП 20 (27,4%) пациентов были выписаны.

Шестеро из них умерли при повторной госпитализации, 10 человек умерли дома, трое – живы более трех лет, прекратили принимать алкоголь, в поддерживающей терапии не нуждаются, об одном асоциальном пациенте сведений нет.

Длительность жизни у 53 умерших в стационаре больных составила в среднем 16,61±6,32 (медиана 5) дней. У 18 (24,66%) пациентов причиной смерти было желудочно-кишечное кровотечение, у 35 (47,95%) – печеночно-почечная недостаточность. Годичная выживаемость пациентов составила 4%. Летальность пациентов с ГРС составила 44% от всех умерших за 6 лет больных с АЦП.

3. Гистологическая характеристика почек при ГРС при АЦП.

Мы проанализировали гистологические изменения в почках у 37 пациентов с ГРС. Интактных почек не было, изменения в клубочках, канальцах и строме представлены на рис. 5.

Рис. 5. Частота гистологических изменений почек при ГРС на фоне АЦП, n=37.

Гиалиноз сосудов

–  –  –

Частичный некроз извитых канальцев Зернистая дистрофия извитых канальцев Белковая дистрофия извитых канальцев 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% У большинства пациентов выявлена белковая дистрофия части извитых канальцев (62%), атрофия стромы (59%); примерно в половине случаев выявлялся стромальный склероз (51%) и отек (43%), а также гиалиноз части клубочков почек (49%). У трети пациентов наблюдалась зернистая дистрофия (30%), частичный некроз извитых канальцев (30%), лимфоидная инфильтрация стромы (30%), склероз части клубочков почек (35%). Реже встречалась атрофия клубочков (19%) и изменения сосудов почек (11–16%).

4. Влияние генов и параметров РААС на течение и исходы ГРС.

Нами был проведен анализ влияния полиморфизмов генов РААС (генов ангиотензиногена Т174М и АПФ I/D) на развитие ГРС у 70 пациентов с АЦП и портальной гипертензией, осложнившегося ГРС у 35 из них.

В группе ГРС генотип ММ гена ангиотензиногена Т174М составил 9%, в то время как в группе без ГРС генотип ММ не встречался (рис. 6). Генотип ТМ в группе ГРС наблюдался у 40% пациентов, что статистически значимо чаще, чем в группе контроля 17%, р=0,03. Генотип ТТ в группе ГРС составил 51%, в группе без ГРС статистически значимо чаще – 83%, р=0,01.

Рис. 6. Распределение генотипов гена ангиотензиногена Т174М у больных с АЦП в зависимости от наличия ГРС.

ММ; ТМ;

9% 17% ТМ;

40% ТТ;

51% ТТ;

83% А. ГРС (n=35) Б. Без ГРС (n=35) Нами было проанализировано влияние полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М на демографические, клинические и лабораторные показатели больных с ГРС, для этого пациенты делились на 2 группы: с М-аллелем и без М-аллеля. При статистической обработке получилось, что при наличии М-аллеля гена ангиотензиногена Т174М возраст составил 43,76±3,1 (медиана 43) года, без Маллеля – 54,83±2,61 (медиана 57) лет (р=0,01). В группе без ГРС разницы в возрасте в зависимости от полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М не было выявлено (р=0,98). Данных о влиянии полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М на другие клинико-лабораторные показатели течения основного заболевания, а также на двухнедельную выживаемость не получено (р0,05). Таким образом, наличие Маллеля является неблагоприятным предиктором формирования ГРС, в том числе, в более раннем возрасте.

Что касается полиморфизма гена АПФ I/D (рис. 7), то статистически значимых различий в генотипах у пациентов с АЦП ни в группе с ГРС, ни у пациентов без ГРС зафиксировано не было (р=1 для всех генотипов).

Данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ I/D (анализировались группы с I-аллелем и без него) с основными клинико-лабораторными показателями течения ГРС при АЦП, а также с двухнедельной выживаемостью не получено (р0,05).

Рис. 7. Распределение генотипов гена АПФ I/D у больных с АЦП в зависимости от наличия ГРС.

–  –  –

А. ГРС (n=35) Б. Без ГРС (n=35) Мы также оценили влияние ренина и альдостерона на двухнедельную выживаемость и течение заболевания у 22 пациентов с ГРС. Количественные показатели делились на 2 группы – нормальные значения (для ренина 0,8–5 нг/мл/час, для альдостерона – 35–350 пг/мл) и показатели выше нормы. Средний уровень альдостерона составил у 11 пациентов 83,69±24,37 (медиана 64) пг/мл и у 11 пациентов 935,64±172,35 (медиана 694) пг/мл, а средний уровень ренина составил у 10 пациентов 1,3±0,39 (медиана 0,8) нг/мл/час и у 12 пациентов 14,4±2,63 (медиана 11,75) нг/мл/час соответственно. Данных о влиянии уровня ренина и альдостерона на двухнедельную выживаемость при ГРС на фоне АЦП, а также на демографические и клинико-лабораторные показатели, измеренные в динамике, не получено (p более 0,05).

5. Тактика ведения пациентов с гепаторенальным синдромом.

Всем пациентам с ГРС проводилась рутинная терапия цирроза печени. Все пациенты придерживались строгой абстиненции, получали диету №5. Диуретики отменялись. При выявлении гипокоагулопатии пациенты получали викасол в дозе 15–30 мг в сутки. Для профилактики присоединения вторичной инфекции и для подавления кишечной микрофлоры пациенты получали ципрофлоксацин.

Лактулоза и гепа-мерц (L-орнитин аспартат), применявшиеся с целью уменьшения энцефалопатии, были отменены. При наличии гипотонии обычно назначаемый с целью уменьшения портальной гипертензии анаприлин отменялся. Для профилактики и с целью лечения полинейропатии пациенты получали витамины группы B. Также большинство пациентов получало 1-3 инфузии свежезамороженной плазмы. Микроцитарную гипохромную анемию лечили препаратами железа. Макроцитарную гиперхромную – витамином В-12 и фолиевой кислотой, при выраженной анемии производились инфузии эритроцитарной массы.

При выявлении признаков портальной гастропатии назначался омепразол.

Пациентам с острым алкогольным гепатитом назначался пентоксифиллин. С целью профилактики диспепсии пациентам с хроническим панкреатитом назначалась ферментная терапия. Индивидуально решался вопрос о трансплантации печени, однако ни одному больному трансплантация печени произведена не была.

С целью сравнения эффективности терапии допамином и рутинной терапии АЦП были выделены 2 группы пациентов. Пациенты 1 группы (14 человек) получали допамин в почечной дозе (3–5 мкг/кг/мин), в среднем 4,09±0,43 (медиана 3,3) мкг/кг/мин в течение 4,36±0,91 (медиана 3,5) дней дополнительно к рутинной терапии АЦП. При купировании почечной недостаточности или отсутствии диуреза в течение 12 часов препарат отменялся. Пациенты 2 группы (24 человека) получали рутинную терапию АЦП. В группах различий в демографических и клинико-лабораторных показателях не было (р0,05).

Двухнедельная выживаемость (рис. 8) при терапии допамином в почечной дозе составила 14%, при рутинной терапии цирроза печени 17% (р=0,45). Из графика видно, что выживаемость в группах различается на небольшом временном промежутке. Мы оценили 5-дневную выживаемость пациентов в сравниваемых группах, которая значимо различалась 71% против 33% (p = 0,028).

Рис. 8. Двухнедельная выживаемость больных с ГРС в группах терапии допамином (n=14) и рутинной терапии АЦП (n=24). Метод Каплана-Майера.

Умершие Живые 100% 90% 80%

–  –  –

После окончания лечения уровень креатинина сыворотки в группах различался статистически значимо. В динамике в группе терапии высокими дозами альбумина наблюдалось значимое понижение уровня креатинина, а в группе рутинной терапии АЦП изменений уровня креатинина не наблюдалось (таблица 2).

Таблица 2. Креатинин сыворотки при ГРС в группах терапии высокими дозами альбумина и рутинной терапии АЦП.

Креатинин, мкмоль/л Альбумин (n=10) Рутинная терапия (n=24) р До лечения 280,1±68,24 277,13±17,21 0,17 (медиана 215) (медиана 246) После лечения 191,6±79,45 290,88±26,56 0,003 (медиана 107,5) (медиана 293) Р 0,76 0,01 В сравнительное исследование эффективности терапии терлипрессином в сочетании с альбумином и плацебо в сочетании с альбумином вошли пациенты, имевшие быстрое (в среднем, 7±0,96 (медиана 7) дней) повышение уровня креатинина, в среднем до 285,9±86,19 (медиана 195) мкмоль/л. Было выделено две группы. Пациенты 1 группы (4 человека) дополнительно к рутинной терапии АЦП в течение 14 дней получали терлипрессин в дозе 1 мг каждые 6 часов внутривенно болюсно в сочетании с внутривенным введением альбумина в дозе 1г/кг массы тела в 1-ый день, затем по потребности, в среднем 20 г/сутки.

Пациенты контрольной группы (4 человека) в течение 14 дней получали плацебо в сочетании с альбумином в аналогичной дозировке. Группы были сопоставимы по основным демографическим и клинико-лабораторным показателям (р0,05).

Двухнедельная выживаемость в группе терлипрессин плюс альбумин составила 75%, в группе плацебо плюс альбумин 50% (р=0,67). 7 из 8 входящих в исследование пациентов умерли, один человек в контрольной группе жив более 3 лет, алкоголь не употребляет, в поддерживающей терапии не нуждается.

До начала лечения креатинин в группах не различался (р=0,69), составляя в группе терлипрессина 363,25±173,39 (медиана 195), в группе плацебо – 208,5±24,71 (медиана 199,5), после окончания лечения – не различался (р=0,49) 279,75±201,75 (медиана 101) и 168,75±28,76 (медиана 189,5) соответственно. В обеих группах не было статистически значимых различий в динамике уровня креатинина до (р=0,11) и после лечения (р=0,14). Динамика уровней креатинина в группах представлена на рис. 10. В группе плацебо, в среднем, креатинин снизился на 39,75±23,8 (медиана

57) мкмоль/л, в группе терлипрессина – на 115±15,5 (медиана 100). Различие выраженности снижения креатинина в группах было статистически значимым, p=0,045 (в группе терлипрессина 1 пациент исключен из данного анализа, в связи с летальным исходом в 1-ый день терапии).

Рис. 10. Динамика креатинина в группах альбумин+терлипрессин и альбумин+плацебо у больных с ГРС при АЦП.

Креатинин сыворотки, мкмоль/л Креатинин сыворотки, мкмоль/л 2 -100 Дни терапии Дни терапии А. Плацебо+альбумин (n=4) Б. Терлипрессин+альбумин (n=4) Выводы.

1. У больных с алкогольным циррозом печени ГРС является причиной почечной недостаточности в 62% случаев, ГРС встречается у 10% больных с АЦП, пациенты 20–24 лет и 75–79 лет входят в группу риска по развитию ГРС (22% и 18% соответственно).

2. ГРС развивается на фоне выраженной печеночно-клеточной недостаточности (гипоальбуминемия у 98,63%, энцефалопатия у 100% больных), на фоне выраженной портальной гипертензии (асцит у 100% больных).

3. При ГРС на фоне АЦП в почках отмечаются изменения извитых канальцев в виде некроза (30%), белковой (62%) и зернистой (30%) дистрофия; стромы в виде атрофии (59%), отека (43%) и склероза (51%) и клубочков в виде их склероза (35%) или гиалиноза (49%).

4. М-аллель гена ангиотензиногена Т174М ассоциирован с развитием ГРС, в том числе в более раннем возрасте. При развитии ГРС полиморфизм ангиотензиногена Т174М не определяет длительность выживания.

Полиморфизм гена АПФ I/D не ассоциирован с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

5. Не выявлено взаимосвязи между уровнем ренина, альдостерона и течением и исходом ГРС при АЦП.

6. Добавление допамина в почечной дозе 3–5 мкг/кг/мин к рутинной терапии пациентов с ГРС на фоне АЦП улучшает выживаемость только в краткосрочном периоде (5 дней).

7. Терапия высокими дозами альбумина способствует регрессу ГРС и улучшает двухнедельную выживаемость больных с АЦП по сравнению с рутинной терапией цирроза печени (70% против 17%). Совместное применение высоких доз альбумина и терлипрессина приводит к более выраженному снижению креатинина.

Практические рекомендации.

1. При наличии асцита, энцефалопатии, выраженной гипоальбуминемии у больных с АЦП целесоообразно ежедневно мониторировать функцию почек с целью коррекции терапии при подозрении на формирование ГРС.

2. У пациентов с АЦП целесообразно исследовать полиморфизм гена ангиотензиногена Т174М для ранней профилактики ГРС.

3. Добавление допамина в почечной дозе 3–5 мкг/кг/мин к рутинной терапии пациентов с ГРС на фоне АЦП позволяет улучшить ближайший прогноз.

4. Пациентам с ГРС дополнительно к рутинной терапии цирроза печени рекомендуется применение альбумина в высоких дозах и терлипрессина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гармаш И.В., Рябова А.В., Ежова Л.Г., Буравлев М.Б., Щукин И.О., Лысенко Л.Н., Маслова А.П., Николаева Т.С. Тяжелая пневмония у больного с алкогольным циррозом печени, цитопенией и ДВС-синдромом (возможности современной терапии)//Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь/ВИНИТИ. – 2003. – №6. – С.1–3.

2. Маврина Е.В., Поликарпова Т.С., Гармаш И.В. Успешное лечение допамином гепаторенального синдрома у больной с алкогольным циррозом печени//Внутренняя медицина в клинических наблюдениях. Выпуск 6. – Под ред. В.С. Моисеева, Ж.Д. Кобалава, А.А. Шелепина. – М.: Изд-во РУДН, 2007. – С. 8–12.

3. Лозовский А.В., Русакова О.С., Поликарпова Т.С., Гармаш И.В. Поражение печени сложного генеза с гепаторенальным синдромом у больного с синдромом слабости синусового узла. Внутренняя медицина в клинических наблюдениях.

Выпуск 6. – Под ред.

В.С. Моисеева, Ж.Д. Кобалава, А.А. Шелепина. – М.: Издво РУДН, 2007. – С. 75–79.

4. Поликарпова Т.С., Гармаш И.В., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Моисеев В.С.

Шкала MELD в прогнозировании выживаемости пациентов с гепаторенальным синдромом 1 типа//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2009. – №1 – Том 19. – Приложение №33. – С. 17.

5. Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Гармаш И.В., Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Гепаторенальный синдром: критерии диагностики, подходы к терапии и возможности терлипрессина//Клиническая фармакология и терапия. – 2009. – №4 – Том 18. – С. 80–86.

6. Огурцов П.П., Мазурчик Н.В., Гармаш И.В., Тарасова О.И., Поликарпова Т.С.

Гепаторенальный синдром при циррозах печени: факторы риска, предупреждение и лечение. Методические рекомендации под «грифом» МЗСР РФ. – М.: Изд-во РУДН, 2010.–15 с.

7. Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Гармаш И.В., Тарасенко Е.В., Котов А.В., Толпыго С.М., Огурцов П.П., Моисеев В.С. Роль генов ренин-ангиотензинальдостероновой системы в патогенезе гепаторенального синдрома на фоне алкогольного цирроза печени//Вопросы наркологии.–2010.–№3.–С.55–64.

Список сокращений АПФ – ангиотензинпревращающий фермент АЦП – алкогольный цирроз печени ГРС – гепаторенальный синдром РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система УЗИ – ультразвуковое исследование ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия MELD – model of end-stage liver disease Поликарпова Татьяна Сергеевна (Россия).

«Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина».

Изучена частота развития ГРС (n=73), описана клинико-лабораторная картина заболевания (n=73) и гистологическая картина изменений в почках (n=37) при ГРС у 818 пациентов с АЦП. В рамках молекулярно-генетического анализа пациентов с АЦП (с ГРС n=35, без ГРС n=35) установлено, что М-аллель гена ангиотензиногена Т174М ассоциирован с риском формирования ГРС, в том числе, в более раннем возрасте. Не выявлено ассоциации полиморфизма гена АПФ I/D, уровня ренина и альдостерона с течением и исходом ГРС при АЦП. При сравнительном анализе терапии в параллельных группах выявлено, что добавление допамина в почечной дозе к рутинной терапии АЦП улучшает 5-дневную выживаемость пациентов с ГРС, добавление альбумина в высоких дозах к рутинной терапии АЦП способствует регрессу ГРС и улучшает 2-недельную выживаемость, совместное применение альбумина в высоких дозах в сочетании с терлипрессином приводит к более выраженному снижению креатинина сыворотки.

Tatyana S. Polikarpova (Russia).

«Hepatorenal syndrome at an alcoholic liver cirrhosis: influence of polymorphisms in the genes and parametres of the renin-angiotensin-aldosteron-system on a current and an outcome, effects of vasoconstrictors and albumin».

Frequency of development HRS (n=73) is analyzed, kliniko-laboratory characteristic (n=73) and a histologic of kidneys (n=37) with HRS for 818 patients with ALC is described. It is established that M-allele of the gene angiotensinogen Т174М is associated with risk of development HRS, including at earlier age, by the molekular genetic analysis patients with ALC (with HRS n=35, without HRS n=35). Dependence of polymorphism in the ACE genes I/D, level of renin and aldosteron and a current and outcome HRS at ALC is not revealed. It is revealed by comparative analysis of therapy in parallel groups that administration of dopamine “renal doses” improves at only 5-days survival probability, administration of albumin high-doses for patients with HRS at ALC promotes to regress of HRS and improves at 2-week survival probability, administration of combination of albumin high-doses and terlipressin leads to decrease the serum creatinin.



Похожие работы:

«Научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека К 50-летию УДК 001.891 (091) Ангарский филиал Учреждения Российской академии медицинских наук Восточно-Сибирский научный центр экологии человека Сибирского отделения Российской академии медицинских наук – Научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека – к 50-летию / под ред. В.С. Рукавишникова. – Иркутск: НЦ РВХ СО РАМН, 2010. – 106 с. Ответственный редактор В.С. Рукавишников, директор Ангарского филиала...»

«ryska/По-pycckи Лучше обзор медицинской информации – лучше медицинское обслуживание. Совместное ведение медицинского журнала пациента. У работников медучреждений – новые возможности для получения Ваших медицинских сведений. Более цельная информация Совместное ведение медицинских журналов пациентов последовательно внедряется по всей Швеции. Да, во многих медицинских учреждениях ленов и муниципалитетов, а также в частных клиниках это уже стало реальностью. Вам самому ничего не нужно делать. По...»

«Межрегиональная Общественная Организация содействия развитию неонатологии «Ассоциация неонатологов» ВЕДЕНИЕ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ДОКУМЕНТАЦИИ В ОТДЕЛЕНИЯХ НЕОНАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ (проект свода правил и рекомендаций для врачей) Санкт-Петербург – 2014г.СОДЕРЖАНИЕ стр. Введение 3 Список сокращений 5 Термины и определения 6 Общие положения и требования по ведению первичной медицинской документации 6 Общие требования к ведению первичной медицинской документации 6 Структура первичной медицинской...»

«Организация Объединенных Наций A/HRC/WG.6/11/SDN/3/Corr.1 Генеральная Ассамблея Distr.: General 5 May 2011 Russian Original: English Совет по правам человека Рабочая группа по универсальному периодическому обзору Одиннадцатая сессия Женева, 213 мая 2011 года Резюме, подготовленное Управлением Верховного комиссара по правам человека в соответствии с пунктом 15 с) приложения к резолюции 5/1 Совета по правам человека Судан Исправление Пункт 29 1. В начале этого пункта включить нижеследующий текст:...»

«ВЛАДИВОСТОКСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Ю.С.Хотимченко М.В.Одинцова В.В.Ковалев ПОЛИСОРБОВИТ Под редакцией к.т.н. А.Н.Австриевских, А.А.Вековцева Томск – 2001 УДК 615.322:612.396.11 Х 851 Хотимченко Ю.С., Одинцова М.В., Ковалев В.В. Полисорбовит. – Томск: Изд-во НТЛ, 2001. – 132 с.: ил. – 1000 экз. В монографии приводятся сведения о химической структуре и фармакологической активности природных некрахмальных полисахаридов-пектинов и биологически активной добавки на основе...»

«Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского Кафедра общей хирургии Методы обезболивания в хирургии. Постнаркозные осложнения и их профилактика.Лектор: заведующий кафедрой общей хирургии доктор медицинских наук Михайличенко Вячеслав Юрьевич • соратнику Колчака, белому генералу Каппелю ампутируют обмороженные ступни, чтобы предотвратить распространение гангрены. Глухая крестьянская изба: ни хирургических инструментов, ни медикаментов. Стакан мутного самогона – чтобы...»

«Медицина при дефиците ресурсов В. В. Власов Медицина в условиях дефицита ресурсов: к рациональности и справедливости Электронная версия издания «Медицина в условиях дефицита ресурсов» Василий Викторович Власов Триумф, 2000. 447 страниц Медицина при дефиците ресурсов Монография посвящена систематическому изложению одного радикального подхода к обеспечению населения медицинской помощью в условиях значительного дефицита ресурсов. Этот подход, называемый рационированием, является единственным...»

«СОЮЗ ПЕДИАТРОВ РОССИИ ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С МУКОПОЛИСАХАРИДОЗОМ VI ТИПА 2013 г.ОГЛАВЛЕНИЕ МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПРОФИЛАКТИКА СКРИНИНГ КЛАССИФИКАЦИЯ МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ VI ТИПА (МПС VI ТИПА) ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЭТИОПАТОГЕНЕЗ КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ДИАГНОСТИКА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ВЕДЕНИЕ ДЕТЕЙ С МПС VI ТИПА ПРИМЕР ДИАГНОЗА ЛЕЧЕНИЕ ПРОГНОЗ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С...»

«Компетенции органов местного самоуправления зарубежных стран в организации медицинской помощи (обзор). Т.В. Елманова доцент кафедры ОВП ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Почти все системы здравоохранения в Европе находятся в процессе реформирования. В восточноевропейских странах это связано с глубокими изменениями в общественной жизни, в то время как в западных странах эти изменения обусловлены внешними и экономическими причинами. Во многих развитых странах доступность услуг системы первичной...»

«ХИМИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ. 2011. №2. С. 159–164. УДК [615.32+581.192.1]:582.962 ВЛИЯНИЕ ВЫБРОСОВ АВТОМОБИЛЬНОГО ТРАНСПОРТА НА ЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ ЛИСТЬЕВ ПОДОРОЖНИКА БОЛЬШОГО К.Э. Зубарева1, К.В. Качкин1*, Т.И. Сиромля2 © Новосибирский государственный медицинский университет, Красный проспект, 52, Новосибирск, 630091 (Россия) Институт почвоведения и агрохимии СО РАН, ул. Советская, 18, Новосибирск, 690099 (Россия), e-mail: xKrisx@bk.ru Представлены результаты определения элементного состава...»

«В.М.Мирошников ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РАСТЕНИЯ И ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В УРОЛОГИИ Рекомендовано Учебно методическим объединением медицинских и фармацевтических вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского медицинского образования Москва «МЕДпресс информ» УДК 616.6:615.322 ББК 56.9 М64 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав. Авторы и...»

«КОМПЛЕКСНЫЕ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ КУРСАНТОВ ВЫСШИХ ВОЕННО-УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ Курьянович Елена Николаевна Кравцов Александр Ильич Марцинкевич Елена Дмитриевна Аржаков Виктор Викторович Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, г. Санкт-Петербург, Россия Аннотация. В статье рассматривается влияние систематических занятий по физической подготовке на здоровье курсантов Военного института физической культуры, дается их физиологическое обоснование. Abstract. The article discusses the...»

«ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ СИСТЕМЫ САМОРЕГУЛИРОВАНИЯ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ РФ И ЕЁ ВЛИЯНИЕ НА КАЧЕСТВО МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ Заместитель Председателя комитета ГД РФ по охране здоровья, вице Президент Национальной медицинской палаты, Заслуженный врач РФ, к.м.н. Дорофеев Сергей Борисович Статья 3 Федерального закона от 01.12.2007 N 315-ФЗ «О саморегулируемых организациях» Саморегулируемыми организациями признаются некоммерческие организации, созданные в целях, предусмотренных федеральными законами, основанные...»

«ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Под ред. А. И. Дядыка, А. Э. Багрия Медицина світу УДК 61.616.1 Б14 Хроническая сердечная недостаточность в современной клинической практике / Под ред. Дядыка А. И., Багрия А. Э. — Львов: Медицина світу, 2009. — 418 с., ил.Авторы: Заведующий кафедрой внутренних болезней, Профессор кафедры внутренних болезней, общей практики – семейной медицины Донецкого общей практики – семейной медицины национального медицинского...»

«УДК 001.89 – 057.875:658.562:005.6 СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ФОРМИРОВАНИЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ КОМПЕТЕНЦИЙ В ПРОЦЕССЕ ИЗУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ Гюльбякова Х.Н. Пятигорский медико-фармацевтический институт филиал ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», Пятигорск, Россия (357500, Пятигорск, пр. Калинина 11), е-mail: xristnik@yandex.ru В статье рассмотрена одна из эффективных форм организации учебного процесса и совершенствования фармацевтического образования при изучении...»



 
2016 www.os.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Научные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.