WWW.OS.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Научные публикации
 

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ На основании пункта 1 статьи ...»

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (19) (11) (13)

RU 2 537 948 C1

(51) МПК

C07D 409/04 (2006.01)

A61K 31/4178 (2006.01)

A61K 31/38 (2006.01)

A61P 25/24 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА

ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

На основании пункта 1 статьи 1366 части четвертой Гражданского кодекса Российской Федерации патентообладатель обязуется заключить договор об отчуждении патента на условиях, соответствующих установившейся практике, с любым гражданином Российской Федерации или российским юридическим лицом, кто первым изъявил такое желание и уведомил об этом патентообладателя и федеральный орган исполнительной власти по интеллектуальной собственности.

2014105543/04, 14.02.2014 (21)(22) Заявка: (72) Автор(ы):

ХАЛИУЛЛИН ФЕРКАТ

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

RU АДЕЛЬЗЯНОВИЧ (RU), 14.02.2014

НИКИТИНА ИРИНА ЛЕОНИДОВНА

(RU),

Приоритет(ы):

ВАЛИЕВА АНФИСА РИФОВНА (RU),

(22) Дата подачи заявки: 14.02.2014

МИФТАХОВА АЛЬБИНА ФЛЮРОВНА

(45) Опубликовано: 10.01.2015 Бюл. № 1 (RU),

МАГАДЕЕВА ГУЛЬНАЗ ФАТИХОВНА



(56) Список документов, цитированных в отчете о (RU), поиске: Ф.А.Халиуллин : "Синтез и строение

ИВАНОВА ОЛЬГА АЛЕКСАНДРОВНА

солей 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5RU), дикарбоновой кислоты", Башкирский

–  –  –

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-БРОМ-1-(ТИЕТАНИЛ-3)ИМИДАЗОЛ-4,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ,

ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ

(57) Реферат:

Изобретение относится к органической химии, антидепрессивной активностью. 3 з.п. ф-лы, 1 а именно к производным 2-бром-1-(тиетанил-3) табл., 5 пр.

имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты формул Ia, b, где R представляет собой СООK (Ia) или RU Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие

–  –  –

(12)

Abstract

OF INVENTION According to Art. 1366, par. 1 of the Part IV of the Civil Code of the Russian Federation, the patent holder shall be committed to conclude a contract on alienation of the patent under the terms, corresponding to common practice, with any citizen of the Russian Federation or Russian legal entity who first declared such a willingness and notified this to the patent holder and the Federal Executive Authority for Intellectual Property.

–  –  –

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, касается новых производных 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5дикарбоновой кислоты и может быть использовано для создания новых лекарственных препаратов, применяемых в терапии депрессивных расстройств.

Одной из глобальных проблем фармакотерапии социально значимых заболеваний является разработка новых способов лечения депрессий, что обусловлено высокой распространенностью депрессивных расстройств (их частота соотносима с распространенностью тяжелых соматических заболеваний [Colman, I. Life course perspectives on the epidemiology of depression / I. Colman, A. Ataullahjan // Can. J. Psychiatry.

- 2010. - Vol.55, №10. - P 622-632]), неуклонным ростом их частоты и огромным.

экономическим бременем, которое несет общество. Согласно докладам ВОЗ депрессия занимает 3 место в мире и первое место в развитых странах по причинам временной нетрудоспособности, и по прогнозам к 2030 году она выйдет на первое место в этом списке во всем мире [The Global Burden of Disease: 2011 update. - Geneva: WHO Press, 2012.

URL: http://www.who.int/iris/handle/10665/25790 (дата обращения: 27.01.2014)]. В то же время эффективность и безопасность антидепрессантов не удовлетворяет современным потребностям клиники: лишь 50% пациентов, получающих лечение антидепрессантами, достигают полной ремиссии [Cost-utility estimates in depression: does the valuation method matter? / C.C. Jonkers, F. Lamers, S.M. Evers [et al.] // J. Ment. Health Policy Econ. - 2010. Vol.13, №4. - P 189-197], a низкая безопасность служит причиной многочисленных.

осложнений и суицидов [Tandt, Н. SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) and suicidality in adults, adolescents and children / H. Tandt, K. Audenaert, C. van Heeringen // Tijdschr. Psychiatr.

- 2009. - Bd. 51, №6. - S. 387-393. Antidepressants: Types, Efficiency and Possible Side Effects (Depression-Causes, Diagnosis, and Treatment) / by edit. Jayden T. Van Leeuwen. - Nova Science Pub Inc; 1 edition, 2010. - 236 p.].

Прототипом изобретения являются производные 5-бром-2,4-дигидро-3Н-1,2,4триазол-3-она (Ia, b) формулы проявляющие антидепрессивную активность [Патент RU 2459818, 2012 г.].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, используемых для коррекции депрессивных расстройств, путем создания новых эффективных и безопасных антидепрессантов.

Технический результат при использовании изобретения - получение низкотоксичных веществ, проявляющих выраженную антидепрессивную активность.

Сущность изобретения: производные 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5дикарбоновой кислоты общей формулы

–  –  –





проявляющие антидепрессивную активность.

В качестве препарата сравнения использован имипрамин (Imipramine, 10,11-ДигидроN,N-диметил-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-пропанамин) (в основном, моногидрохлорид;

раствор для внутримышечного введения 25 мг/2 мл; ампула 2 мл, «EGIS Pharmaceuticals PLC», Венгрия), который длительное время применяется в клинике как эффективный антидепрессант [Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. Руководство для врачей // А.Б. Смулевич. - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 782 с.].

Заявляемые соединения синтезируются следующим образом.

Взаимодействием диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5дикарбоновой кислоты (Валиева А.Р. Исследование реакции диметилового эфира 2бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с гидразин-гидратом / А.Р.

Валиева, Ф.А. Халиуллин, Г.Ф. Магадеева // Башкирский химический журнал. - 2012.

- Т.19, №1. - С.214-216.) с раствором гидроксида калия в присутствии водного этанола синтезируют дикалиевую соль 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

Взаимодействием дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты (Валиева А.Р. Исследование реакции диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты с гидразин-гидратом / А.Р. Валиева, Ф.А.

Халиуллин, Г.Ф. Магадеева // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т.19, №1. С.214-216.) с n-диметиламинобензальдегидом в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты в присутствии этанола синтезируют ди[(4-диметиламинофенил) метилиденгидразид] 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-ди-карбоновой кислоты.

Пример 1. Синтез соединения Iа К раствору 0,67 г (12 ммоль) калия гидроксида в 10 мл воды и 25 мл этанола добавляют 1,0 г (3 ммоль) диметилового эфира 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5дикарбоновой кислоты.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат.

Получают 0,9 г (78%) дикалиевой соли 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Очищают высаживанием из водного раствора ацетоном. Тразл.=270-273°C.

Элементный анализ.

Найдено, %: C 25,11%; H 1,30%; N 7,28% - C8H5N2O4Br1S1K2.

Вычислено, %: C 25,06%; H 1,31%; N 7,31%.

ИК-спектр max см-1: 1594, 1541 (C=O, C=N).

Спектр ЯМР 1H (D2O),, м.д.: 3,47-3,53 (2Н, м, S(CH)2), 4,34-4,41 (2Н, м, S(CH)2), 5,87H, м, NCH).

<

–  –  –

Заявляемое соединение представляет собой порошок белого цвета, растворимый в воде и не растворимый в органических растворителях.

Пример 2. Синтез соединения Ib К 0,39 г (1,2 ммоль) дигидразида 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты добавляют 2 мл разбавленного раствора хлористо-водородной кислоты, 20 мл этанола и 0,53 г (3,6 ммоль) n-диметиламинобензальдегида в 5 мл этанола.

Реакционную смесь перемешивают 10 минут при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом, сушат. Получают 0,46 г (78%) ди[(4диметиламинофенил)метилиденгидразида] 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5дикарбоновой кислоты. Очищают перекристаллизацией из бензола. Тразл.=170-173°C.

Элементный анализ.

Найдено, %: C 52,10%; H 4,87%; N 18,78% - C26H29N8O2Br1S1.

Вычислено, %: C 52,26%; H 4,86%; N 18,76%.

ИК-спектр max см-1: 1605, 1595, 1524 (C=O, C=N), 2600-3300 (NH).

Спектр ЯМР 1H (CDCl3),, м.д.: 3,00 с (6Н, N(CH3)2), 3,02 с (6H, N(CH3)2), 3,38-3,44 (2Н, м, S(CH)2), 4,44-4,50 (2Н, м, S(CH)2), 6,68 д (4Н, J=8,1 Гц, СНар), 7,15-7,25 (1Н, м, NCH), 7,66-7,70 м (4Н, СНар), 8,09 с (1Н,=СН), 8,27 с (1H,=СН), 10,36 с (1Н, NH), 14,23 с (1H, NH).

Заявляемое соединение представляет собой порошок оранжевого цвета, растворимый в хлороформе и диметилформамиде, при нагревании в этаноле и бензоле, не растворимый в воде и гексане.

Пример 3. Исследование антидепрессивной активности в тесте принудительного плавания.

Объект исследования - белые неинбредные половозрелые мыши-самцы массой 18г, полученные из Дочернего предприятия (подсобное сельское хозяйство, питомник лабораторных животных Государственного унитарного предприятия "Иммунопрепарат") (Башкортостан).

Все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) при свободном доступе к воде и пище. Эксперименты проведены с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1998), а также Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ [Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. №708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»].

Тест принудительного плавания (FST) [Porsolt, R.D. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants / R.D. Porsolt, A. Bertin, M. Jalfre // Arch. Int. Pharmacodyn.

Ther. - 1977. - Vol. 229, №2. - P 327-336. в модификации (Щетинин E.B.

.

Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния / Е.В. Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян // Журнал высшей нервной деятельности. - 1989. - Т. 39, №5. - С.958-964)] рекомендован для изучения антидепрессивной активности новых веществ на этапе скрининга [Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева.

- М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - 832 с.] и является высокочувствительным

Стр.: 5 RU 2 537 948 C1

методом для обнаружения антидепрессантов с разным механизмом и профилем фармакологического действия.

Заявляемые соединения вводили животным однократно внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг за 30 мин до начала теста, предварительно ex tempore суспендировав их с 1-2 каплями твина-80 (Полисорбат Lauropan Т/80, Италия). В качестве препарата сравнения использовали имипрамин (Мелипрамин®, EGIS Pharmaceuticals PLC (Венгрия), раствор для внутримышечного введения 25 мг/2 мл; ампула 2 мл). Имипрамин вводили внутрибрюшинно однократно за 30 мин до тестирования в оптимально эффективной для животных дозе 10 мг/кг. Контрольные животные получали эквиобъемные количества изотонического раствора натрия хлорида с 1-2 каплями твина-80.

В FST оценивали общее время иммобилизации (стандартный предиктор антидепрессивной активности) и индекс депрессивности (ИД, отношение числа коротких периодов иммобилизации к количеству периодов активного плавания), который является более чувствительным прогностическим критерием антидепрессивной активности, чем продолжительность иммобилизации [Щетинин Е.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели депрессивного состояния / Е.В Щетинин, В.А. Батурин, Э.Б. Арушанян [и др.] // Журн. высш. нервной деятельности. - 1989. - №5. - С.958-964].

Ход экспериментов записывали на цифровую видеокамеру (Panasonic NV-GS330 со штативом), визуальную оценку поведения животных проводили путем анализа видеофайлов с помощью программы «BrainTest» (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы "Statistica 8.0" ("StatSoft", USA): для описания вариационных рядов рассчитывали медиану (Me) и квартили, нормальность распределения оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка.

Для сравнения выборок групп применяли Q-критерий Дана и U-критерий Манна-Уитни [Гланц С. Медико-биологическая статистика. - Практика, М., 1998. - 459 с.]. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05.

Оба заявляемых соединения вызвали выраженный антидепрессивный эффект - ИД FST статистически значимо снизился ( на 21.7% - Iа р1-3=0,013; на 21,6% - Ib p1-4=0,002 по сравнению со значением контрольной группы - 100%, табл.) и по величине был сравним с ИД FST в группе, получавшей имипрамин ( на 20.1% р1-2=0,002; р2-3=0,365;

р2-4=0,663).

Статистически значимо длительность иммобилизации FST снижал только Ib ( на 63.1% p1-4=0,0004). Ia вызывал эффект, равный по величине имипрамину, но статистически не отличающийся от контроля ( на 26,1% р1-3=0,061).

Препарат сравнения имипрамин уменьшал продолжительность иммобилизации на 23.3% (p1-2=0,047). Статистически значимой разницы между имипрамином, Iа (р2-3=0,745)

–  –  –

веществ / Н.И. Андреева // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - 832 с.] и позволяет выявить антидепрессивную активность соединений, не проявивших себя в FST.

TST проводили в камере в условиях звукоизоляции при искусственном освещении.

Поведение животного записывали с помощью видеокамеры (Panasonic NV-GS330 со штативом) в течение 6 мин, визуальную оценку поведения животных проводили путем анализа видеофайлов с помощью программы «AutoTST 1.0». Регистрировали периоды неподвижности животного и подсчитывали общую продолжительность иммобилизации животного в тесте.

Заявляемые соединения вызывали снижение длительности иммобилизации TST, наиболее выраженный статистически значимый эффект зарегистрирован в группе, получавшей Iа (на 59% по сравнению с контролем, p1-3=0,048). Однако достоверных отличий между эффектом имипрамина и Iа не выявлено: имипрамин, сокращая на 60% 15 продолжительности иммобилизации, вызывал эффект, статистически значимо не отличающийся от контрольных значений (р1-2=0,132) и значений групп животных, получавших заявляемые соединения (р2-3=0,747; р2-4=0,349).

Пример 5. Изучение острой токсичности.

Острую токсичность соединений определяли по методу Личфилда-Уилкоксона при однократном внутрибрюшинном введении неинбредным мышам-самцам [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький.

- Государственное издательство медицинской литературы, 1963. - 151 с.]. Для расчета LD50 использовали программу Pharmacologia Calculation System - Version 4.1 модуль Quantal Dose-Response: Probits (by R.J. Tallarida and R.B. Murray Springer Verlag, New York, 1986).

Соединения ex tempore суспендировали с 1-2 каплями твина-80 (Полисорбат Lauropan Т/80, Италия), разводили изотоническим раствором натрия хлорида (Изотонический раствор для инъекций NaCl, «Фармстандарт - Уфимский витаминный завод ОАО», Россия, ампулы по 10 мл) и вводили из расчета 0,4 мл на 20 г веса мыши в дозах 100, 200, 400, 800, 1200, 1600 мг/кг.

Установлено, что токсичность заявляемых соединений существенно меньше токсичности препарата сравнения - имипрамина. По классификации И.В. Березовской [Березовская И.В. Классификация химических веществ п параметрам острой токсичности // Хим. - фарм. журнал. - 2003. - Т.37, №3. -С.32-34.] при внутрибрюшинном введении Ib отнесен нами к IV классу опасности (малотоксичные соединения), тогда как Iа и имипрамин - к III классу опасности (умеренно токсичное соединение).

LD50 Iа при внутрибрюшинном введении мышам-самцам 1171106.5 мг/кг (LD84= 1365 мг/кг, LD 16=987 мг/кг).

LD50 Ib1600 мг/кг, гибели животных при внутрибрюшинном введении максимально возможной дозы 1600 мг/кг не наблюдалось.

LD50 имипрамина при внутрибрюшинном введении неинбредным мышам-самцам мг/кг [Imipramine Hydrochloride. Material Safety Data Sheet. URL: http://datasheets.scbt.com/ sc-207753.pdf (дата обращения: 27.01.2014)].

Таким образом, заявляемые производные 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5дикарбоновой кислоты Iа и Ib, проявляя выраженный антидепрессивный эффект, сравнимый с эффектом классического антидепрессанта имипрамина, характеризуются низкой токсичностью, что является их преимуществом.

–  –  –

1. Производные 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты общей формулы

2. Соединение Ia по п.1, представляющее собой дикалиевую соль 2-бром-1-(тиетанилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

3. Соединение Ib по п.1, представляющее собой ди[(4-диметиламинофенил) метилиденгидразид] 2-бром-1-(тиетанил-3)имидазол-4,5-дикарбоновой кислоты.

4. Производные по любому из пп.1-3, проявляющие антидепрессивную активность.

–  –  –



Похожие работы:

«Вводная информация Реабилитация на уровне общины Руководство по РУО WHO Library Cataloguing-in-Publication Data Community-based rehabilitation: CBR guidelines.1. Rehabilitation. 2. Disabled persons. 3. Community health services. 4. Health policy. 5. Human rights. 6.Social justice. 7.Consumer participation. 8. Guidelines. I. World Health Organization. II.UNESCO. III.International Labour Organisation. IV. International Disability Development Consortium. ISBN 978 92 4 154805 2 (NLM classication:...»

«стр. 1 из 41 ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ Заказчик – юридическое лицо, в интересах и за счет средств которого осуществляется закупка – государственное учреждение здравоохранения Ярославской области городская больница № 3 (далее по тексту – Заказчик). Продукция – товары, работы, услуги и иные объекты гражданских прав, приобретаемые Заказчиком, включая права на интеллектуальную собственность. Закупка – приобретение Заказчиком продукции способами, указанными в настоящем Положении о закупке, товаров,...»

«О СОВЕРШЕНСТВОВАНИИ НОРМАТИВНО-ПРАВОВОГО РЕГУЛИРОВАНИЯ И ПРАВОПРИМЕНИТЕЛЬНОЙ ПРАКТИКИ В ЧАСТИ ПОДГОТОВКИ И ДОПУСКА К ПОЛЕТАМ ПИЛОТОВ АВИАЦИИ ОБЩЕГО НАЗНАЧЕНИЯ Заседание комиссии при Президенте Российской Федерации по вопросам развития авиации общего назначения г. Липецк 15 апреля 2015 г. Вопросы подготовки и допуска к полетам пилотов играют ключевую роль в создании благоприятных условий для развития авиации общего назначения (АОН). Особую актуальность они приобрели после обновления...»

«Vestnik policii, 2015, Vol.(3), Is. 1 Copyright © 2015 by Academic Publishing House Researcher Published in the Russian Federation Vestnik policii Has been issued since 1907. ISSN: 2409-3610 Vol. 3, Is. 1, pp. 17-22, 2015 DOI: 10.13187/VesP.2015.3.17 www.ejournal21.com UDC 34 Some Peculiarities of Preliminary Investigation in Czech Republic Ekaterina A. Khalapyan Voronezh State University, Russian Federation Abstract This paper is devoted to the preliminary investigation in Czech Republic. The...»

««УТВЕРЖДАЮ» Генеральный директор В.Т. Володкевич «07» августа 2015 года М.П. ЗАКУПОЧНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ на право заключения договора на выполнение капитального ремонта сетей центрального отопления многоквартирного жилого дома по адресу: Ленинградская обл., г. Тосно, ул. М. Горького дом 8А для нужд ОАО “Тепловые сети” Заказчик: Открытое акционерное общество «Тепловые сети» г.Тосно 2015 г. СОДЕРЖАНИЕ. РАЗДЕЛ 1. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ. РАЗДЕЛ 2.ТРЕБОВАНИЯ К СОДЕРЖАНИЮ, ОФОРМЛЕНИЮ И СОСТАВУ ЗАЯВКИ НА УЧАСТИЕ...»

«Санкт-Петербургская региональная общественная правозащитная организация «Солдатские матери Санкт-Петербурга» 191002, г. Санкт-Петербург, Разъезжая улица, д. 9 Тел. (факс) (812) 712-50-58, 712-41-99 Горячая линия: 8(911)772-34-40 Серия: «Особенности национального призыва» ЗАЩИТА ПРАВ ПРИЗЫВНИКА 15-е издание Санкт-Петербург УДК 342 ББК 67.99(2).3 З40 Данное издание подготовлено и выпущено специалистами СанктПетербургской региональной общественной правозащитной организации «Солдатские матери...»

«ПРОЕКТ Федеральный закон «О государственной кадастровой оценке» Статья 1. Предмет регулирования настоящего Федерального закона Настоящим Федеральным законом определяются правовые основы проведения государственной кадастровой оценки на территории Российской Федерации. Статья 2. Законодательство Российской Федерации и иные нормативно-правовые акты, регулирующее проведение государственной кадастровой оценки Проведение государственной кадастровой оценки осуществляется в соответствии с настоящим...»

«1 Содержание отчета Стр.1. Паспорт спортивного похода 1.1. Проводящая организация 1.2. Место проведения 1.3. Общие справочные сведения о маршруте 1.4. Подробная нитка маршрута 1.5 Определяющие препятствия реки Риони 1.6 Определяющие препятствия реки Цхенисцкали 2. Ф.И.О., адрес, телефон, факс, e-mail руководителя и участников, распределение на судах.11 3. Общая смысловая идея похода, его необычность, уникальность, новизна 4. Справочные сведения о районе похода 5. Описание маршрута 6. Варианты...»





Загрузка...


 
2016 www.os.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Научные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.